[논문 리뷰] Cluster Analysis of Gene Expression Data

Eytan Domany|ArXiv.org|2002. 06. 17.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 2인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 DNA 마이크어레이에서 유도된 고차원 유전자 발현 데이터를 분석하기 위한 통계역학에 영감을 받은 방법인 결합된 이중 클러스터링(Coupled Two-Way Clustering, CTWC)을 소개한다. 유전자와 샘플을 동시에 클러스터링함으로써 생물학적으로 일관된 그룹을 식별하며, 증식 관련 유전자(G46)가 유방암에서 도xorubicin 화학요법의 성공 여부를 예측함을 드러내는데, 이는 중간 수준의 G46 발현과 연관된 3/10의 양성 반응을 보였다.

ABSTRACT

The expression levels of many thousands of genes can be measured simultaneously by DNA microarrays (chips). This novel experimental tool has revolutionized research in molecular biology and generated considerable excitement. A typical experiment uses a few tens of such chips, each dedicated to a single sample - such as tissue extracted from a particular tumor. The results of such an experiment contain several hundred thousand numbers, that come in the form of a table, of several thousand rows (one for each gene) and 50 - 100 columns (one for each sample). We developed a clustering methodology to mine such data. In this review I provide a very basic introduction to the subject, aimed at a physics audience with no prior knowledge of either gene expression or clustering methods. I explain what genes are, what is gene expression and how it is measured by DNA chips. Next I explain what is meant by "clustering" and how we analyze the massive amounts of data from such experiments, and present results obtained from analysis of data obtained from colon cancer, brain tumors and breast cancer.

연구 동기 및 목표

• DNA 마이크어레이에서 유도된 대규모 유전자 발현 데이터를 광범위하게 채굴하여 생물학적으로 의미 있는 패턴을 밝혀내는 데 효과적인 방법을 개발하기 위해.
• 유전자 발현 데이터의 고차원성과 노이즈 문제를 해결하기 위해 유전자와 샘플을 동시에 클러스터링하는 통합 기법을 도입하기 위해.
• 임상적 결과, 예를 들어 유방암에서의 화학요법 반응과 관련된 유전자 클러스터를 식별하기 위해.
• 통계역학에 영감을 받은 알고리즘의 유용성을 체계생물학 및 번역의학 분야에서 입증하기 위해.

제안 방법

• Potts 강자성 전이와 몬테카를로 시뮬레이션에 기반한 기법인 결합된 이중 클러스터링(CTWC)을 적용하여 유전자와 샘플을 동시에 클러스터링한다.
• 유전자 발현 프로파일에서 유도된 유사도 행렬을 사용하여 반복 최적화를 통해 공조제어 유전자와 공클러스터링 샘플을 식별한다.
• 데이터 행렬의 본질적 대칭성을 활용하여 동시 클러스터링을 수행함으로써 단방향 클러스터링보다 신호 대 노이즈 비율을 향상시킨다.
• 유전자 선택을 안내하기 위해 환자 간 및 환자 내 발현 차이를 기반으로 한 성능 지표를 활용하지만, CTWC는 전체 유전자 집합에 직접 작용한다.
• 결과를 결장암, 간세포다발성뇌신생물, 유방암 연구의 임상 데이터를 사용하여 검증하며, 화학요법 전후 샘플을 포함한다.
• 결과 유전자 클러스터에 계층적 클러스터링을 적용하여 생물학적 및 임상적 의미가 뚜렷한 하위군을 식별한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 물리학에 영감을 받은 클러스터링 방법이 고차원 유전자 발현 데이터에서 생물학적으로 의미 있는 패턴을 효과적으로 추출할 수 있는가?
• RQ2 공조제어 유전자 클러스터가 유방암에서의 화학요법 반응과 같은 임상적으로 중요한 결과와 관련이 있는가?
• RQ3 유전자와 샘플을 동시에 클러스터링하는 것이 기존 클러스터링 기법보다 미세하지만 생물학적으로 중요한 신호를 더 잘 탐지할 수 있는가?
• RQ4 화학요법 반응에 성공 가능성을 예측할 수 있는 유전자 발현 패tern의 서명이 존재하는가?
• RQ5 실제 임상 데이터셋에서 CTWC의 성능이 다른 유전자 필터링 및 클러스터링 전략과 비교하여 어떻게 나타나는가?

주요 결과

• CTWC는 세포주기 활동과 관련된 33개의 증식 관련 유전자를 포함하는 안정적인 유전자 클러스터 G46를 성공적으로 식별하였다.
• Doxorubicin 치료에 양성 반응을 보인 세 명의 유방암 환자 모두가 치료 전 샘플에서 중간 수준의 G46 발현 수준을 보였다.
• 응답자 10명의 치료 전 샘플은 S1(G46) 분석에서 별도의 클러스터(b)로 묶였으며, 동일한 환자들에서 치료 후 샘플은 저증식 클러스터(a)로 이동하였다.
• 중간 수준의 G46 발현을 보인 환자들에서 도xorubicin 치료의 성공률은 30% (3/10)였고, 전체 치료 전 그룹의 15% (3/20)보다 높았다.
• G46 클러스터에서 두 개의 유전자만 Perou 등이 제시한 내재 유전자 집합에 포함되어 있었으며, 이는 CTWC가 다른 필터링 방법이 놓친 생물학적으로 관련성이 있는 신호를 발견했음을 시사한다.
• 결과적으로 G46 발현 수준이 도xorubicin 반응에 대한 예측 생물학적 마커가 될 수 있으며, 중간 수준의 발현이 치료 성공 가능성을 높일 수 있음을 시사한다.