[논문 리뷰] Combined tests based on restricted mean time lost for competing risks data

Jingjing Lyu, Yawen Hou외 1명|arXiv (Cornell University)|2021. 06. 20.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 35인용 수 2

한 줄 요약

이 논문은 비례 하위분포 위험 가정이 성립하지 않을 경우 임상적으로 해석 가능한 대안으로, 제한된 평균 시간 손실(RMTL)과 하위분포 위험 비율(SDH)을 조합한 통계적 검정을 제안한다. 세 가지 조합 검정(TComb, PComb, SComb)은 다양한 시나리오에서 높은 검정력과 안정된 I종 오류율을 보이며, 비례하지 않는 위험 구조 하에서도 RMTLd는 치료 효과의 의미 있는 요약을 제공한다.

ABSTRACT

Competing risks data are common in medical studies, and the sub-distribution hazard (SDH) ratio is considered an appropriate measure. However, because the limitations of hazard itself are not easy to interpret clinically and because the SDH ratio is valid only under the proportional SDH assumption, this article introduced an alternative index under competing risks, named restricted mean time lost (RMTL). Several test procedures were also constructed based on RMTL. First, we introduced the definition and estimation of RMTL based on Aalen-Johansen cumulative incidence functions. Then, we considered several combined tests based on the SDH and the RMTL difference (RMTLd). The statistical properties of the methods are evaluated using simulations and are applied to two examples. The type I errors of combined tests are close to the nominal level. All combined tests show acceptable power in all situations. In conclusion, RMTL can meaningfully summarize treatment effects for clinical decision making, and three combined tests have robust power under various conditions, which can be considered for statistical inference in real data analysis.

연구 동기 및 목표

• 비례 하위분포 위험 가정이 성립하지 않을 경우 하위분포 위험 비율(SHR)의 임상적 해석 가능성에 한계가 있음을 해결하기 위해.
• 경쟁 위험 설정에서 치료 효과의 임상적으로 의미 있는 요약 척도로 제한된 평균 시간 손실(RMTL)을 제안하기 위해.
• RMTL 차이(RMTLd)와 SDH 기반 검정을 통합한 통합 검정 절차를 개발하여 더 높은 내성 확보를 위해.
• 시뮬레이션과 실제 데이터 응용을 통해 이러한 통합 검정의 통계적 성질을 평가하기 위해.
• 비례 하위분포 위험 가정이 위반될 경우 SHR에 대한 실용적인 대안을 제공하기 위해.

제안 방법

• 제한 시간 τ까지의 관심 사건에 대한 누적 발생률 함수(CIF)의 아래 면적으로 RMTL를 정의하며, 이를 Aalen-Johansen 비모수 추정기법을 통해 추정한다.
• 비모수적으로 추정된 CIF의 적분을 통해 RMTL를 추정하며, 분산은 델타 방법을 통해 유도한다.
• 세 가지 조합 검정 통계량을 제안한다: TComb(t-검정 조합), PComb(p-값 조합), SComb(Simes 기반 조합)로, SDH와 RMTLd 검정을 통합한다.
• 안정성과 비교 가능성 확보를 위해 각 군의 마지막 관측 사건 시간 중 최소값을 τ로 사용한다.
• 시뮬레이션 데이터와 두 가지 실제 사례(중동호흡기증후군 H7N9 및 림프구성 백혈병)에 대해 통합 검정을 적용한다.
• Gray의 검정, RMSTi, RMSTc 등 기존 방법과 성능을 비교하며, 비례하지 않는 위험 가정 하에서도 내성 확보를 강조한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 RMTL는 경쟁 위험 분석에서 SHR에 대한 임상적으로 해석 가능한 대안로 기능할 수 있는가?
• RQ2 SDH와 RMTLd 검정을 조합한 검정이 비례하지 않는 하위분포 위험 가정 하에서도 검정력 향상과 I종 오류 통제를 유지하는가?
• RQ3 다양한 위험 패턴 하에서 통합 검정의 성능은 개별 검정들(예: Gray, RMTLd)과 비교해 어떻게 다른가?
• RQ4 복합 종료 기준에 대해 RMTL가 RMSTi나 RMSTc보다 더 적합한 상황은 어떤가?
• RQ5 제한 시간점 τ의 선택이 RMTL 기반 추론의 내성과 해석에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 모든 통합 검정(TComb, PComb, SComb)은 모든 시뮬레이션 시나리오에서 명목상의 0.05 수준에 가까운 I종 오류율을 유지하였다.
• TComb와 PComb는 위험이 조기에 분리되는 시나리오(D)에서 최적의 검정력을 확보하였다.
• Gray의 검정은 예상대로 비례 하위분포 위험 가정 하에서 높은 검정력을 유지하였다.
• H7N9 사례에서 RMTLd는 방사선 치료를 받지 않은 군에서 림프구성 백혈병으로 인한 사망이 1.72년 지연됨을 보였으며, 95% 신뢰구간은 (0.35, 3.09)였다.
• 림프구성 백혈병 사례에서 RMTLd는 방사선 치료를 받지 않은 군에서 관심 사건(림프구성 백혈병로 인한 사망)이 1.72년 지연됨을 추정하였으며, 95% 신뢰구간은 (0.35, 3.09)였다.
• 제안된 TComb 검정은 다양한 데이터 구조에서 뛰어난 내성을 보이며, 실제 데이터 분석에 적합하다.