[논문 리뷰] Comparison of Clustering Methods for Time Course Genomic Data: Applications to Aging Effects

Yafeng Zhang, Steve Horvath외 2명|arXiv (Cornell University)|2014. 04. 29.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 27인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 시간 경과에 따른 유전체 데이터에 대해 모델 기반(모델 기반: MFDA, FCM, MCLUST)과 거리 기반(거리 기반: WGCNA, DTW, ACF) 총 6종의 클러스터링 방법을 비교하며, 시뮬레이션 및 실제 노화 관련 마이크로어레이 데이터셋에서 성능을 평가한다. WGCNA와 MCLUST가 최상의 성능을 보였으며, 특히 긴 밀도 높은 유전자 발현 곡선에서 WGCNA가 MCLUST보다 생물학적 관련성과 정확도에서 뛰어나며, MCLUST는 모델 기반 추론과 불확실성 추정 기능을 제공한다.

ABSTRACT

Time course microarray data provide insight about dynamic biological processes. While several clustering methods have been proposed for the analysis of these data structures, comparison and selection of appropriate clustering methods are seldom discussed. We compared $3$ probabilistic based clustering methods and $3$ distance based clustering methods for time course microarray data. Among probabilistic methods, we considered: smoothing spline clustering also known as model based functional data analysis (MFDA), functional clustering models for sparsely sampled data (FCM) and model-based clustering (MCLUST). Among distance based methods, we considered: weighted gene co-expression network analysis (WGCNA), clustering with dynamic time warping distance (DTW) and clustering with autocorrelation based distance (ACF). We studied these algorithms in both simulated settings and case study data. Our investigations showed that FCM performed very well when gene curves were short and sparse. DTW and WGCNA performed well when gene curves were medium or long ($>=10$ observations). SSC performed very well when there were clusters of gene curves similar to one another. Overall, ACF performed poorly in these applications. In terms of computation time, FCM, SSC and DTW were considerably slower than MCLUST and WGCNA. WGCNA outperformed MCLUST by generating more accurate and biological meaningful clustering results. WGCNA and MCLUST are the best methods among the 6 methods compared, when performance and computation time are both taken into account. WGCNA outperforms MCLUST, but MCLUST provides model based inference and uncertainty measure of clustering results.

연구 동기 및 목표

• 시간 경과 유전체 데이터에서 6종의 클러스터링 방법의 성능을 평가하고 비교함으로써, 노화 관련 동역학에 초점을 맞춘다.
• 곡선 길이와 샘플링 패턴이 다양한 기능 유전체 데이터에 대해 가장 정확하고 계산 효율성이 높은 클러스터링 접근법을 규명한다.
• 특히 노화 관련 유전자 발현 패턴을 식별하는 데 있어 실제 노화 데이터셋에서 클러스터링 결과의 생물학적 관련성을 평가한다.
• 모델 기반 추론(예: 불확실성 정량화)과 거리 기반 효율성 간의 상호 상충 관계를 시간 경과 데이터 클러스터링에서 분석한다.

제안 방법

• 모델 기반 클러스터링 방법 3종을 평가: 스무딩 스퍼브 클러스터링(MFDA), 흐린 샘플링 데이터를 위한 기능 클러스터링(FCM), 모델 기반 클러스터링(MCLUST). 모든 방법은 혼합 모델과 EM 알고리즘을 사용해 매개변수 추정을 수행한다.
• 거리 기반 방법 3종을 평가: 가중치 기반 유전자 공존 네트워크 분석(WGCNA), 동적 시간 왜곡(DTW), 자기상관 기반 거리(ACF). 각 방법은 기능 데이터에 대해 고유한 유사도 측정 방식을 사용한다.
• 모든 방법 간 일관된 분석을 위해 횡단적 데이터를 가짜 종단적 곡선으로 변환하기 위해 스무딩 스퍼브와 버킷화 방법을 적용한다.
• 모델 기반 방법에서 모델 선택 및 클러스터 수 결정을 위해 베이지안 정보 기준(BIC)을 사용한다.
• 곡선 길이(단순, 중간, 장기)와 샘플링 희소성가 다양한 시뮬레이션 연구를 수행해 방법의 강건성 테스트를 실시한다.
• 실제 데이터셋(네덜란드 발현 데이터셋 및 SAFHS 발현 데이터셋)을 활용해 결과를 검증하며, 노화 관련 유전자 클러스터에 집중한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 시간 경과 마이크로어레이 데이터에서 어떤 클러스터링 방법이 생물학적으로 의미 있는 노화 관련 유전자 발현 패턴을 가장 잘 식별하는가?
• RQ2 유전자 곡선이 짧거나 희소하거나 장기이고 밀도가 높은 경우, 클러스터링 방법 간 성능은 어떻게 비교되는가?
• RQ3 평가된 6종의 방법 간 계산 효율성과 클러스터링 정확도 사이의 상호 상충 관계는 어떠한가?
• RQ4 모델 기반 방법(MCLUST 등)과 거리 기반 방법(WGCNA 등)은 불확실성 추정 및 모델 기반 추론 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ5 다양한 데이터 변환 방법(스무딩 대비 버킷화)이 클러스터링 결과 및 방법 성능에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• WGCNA는 특히 긴 밀도 높은 곡선(≥15개 관측치)에서 노화 관련 유전자 클러스터를 식별하는 데 다른 모든 방법보다 뛰어난 성능을 보였으며, 명확하고 단조로운 발현 추세(예: 연령 증가에 따라 감소)를 가진 경우에 유의미한 성과를 보였다.
• FCM는 짧고 흐린 샘플링 곡선에서 가장 우수한 성능을 보였으며, 이는 불규칙하게 샘플링된 기능 데이터를 위한 설계에 부합한다.
• DTW는 중간 길이 곡선(10개 관측치)에서 뛰어난 성능을 보였으며, 곡선 형태가 약간 다를 경우 특히 유리하다.
• ACF는 모든 시뮬레이션 및 실제 데이터 설정에서 낮은 정확도와 열악한 클러스터 분리도를 보이며 성능이 열악했다.
• 계산 성능 측면에서 WGCNA와 MCLUST는 MFDA, FCM, DTW보다 유의미하게 빠르며, 20,000개 유전자 분석을 약 100분 내로 완료했고, FCM와 MFDA는 1일 이상 소요되었다.
• 유전체형과 평균 곡선 형태는 유사했지만, 히트맵 시각화에서 WGCNA가 식별한 클러스터는 연령과 더 강하고 명확한 연관성을 보였으며, 이는 뛰어난 생물학적 해석 가능성에 기여했다.