[논문 리뷰] Compensatory mutations cause excess of antagonistic epistasis in RNA secondary structure folding

Claus O. Wilke, Richard E. Lenski외 1명|ArXiv.org|2003. 02. 18.

Evolution and Genetic Dynamics참고 문헌 41인용 수 8

한 줄 요약

이 연구는 시뮬레이션을 통한 in silico 시뮬레이션을 사용하여 RNA 이차 구조 접힘에서의 상호작용적 상호작용을 조사하며, 더 큰 돌연변이 거리에서 보상성 돌연변이가 존재함으로써 예상보다 덜 영향을 미치는 상호작용적 상호작용이 우세하다는 것을 밝혀낸다. 주요 발견은 복잡한 생물학적 시스템에서의 평균 상호작용 방향을 결정짓는 중성 또는 보상성 돌연변이의 높은 밀도에 기인한 상호작용적 상호작용의 기원이다.

ABSTRACT

Background: The rate at which fitness declines as an organism's genome accumulates random mutations is an important variable in several evolutionary theories. At an intuitive level, it might seem natural that random mutations should tend to interact synergistically, such that the rate of mean fitness decline accelerates as the number of random mutations is increased. However, in a number of recent studies, a prevalence of antagonistic epistasis (the tendency of multiple mutations to have a mitigating rather than reinforcing effect) has been observed. Results: We studied in silico the net amount and form of epistatic interactions in RNA secondary structure folding by measuring the fraction of neutral mutants as a function of mutational distance d. We found a clear prevalence of antagonistic epistasis in RNA secondary structure folding. By relating the fraction of neutral mutants at distance d to the average neutrality at distance d, we showed that this prevalence derives from the existence of many compensatory mutations at larger mutational distances. Conclusions: Our findings imply that the average direction of epistasis in simple fitness landscapes is directly related to the density with which fitness peaks are distributed in these landscapes.

연구 동기 및 목표

• RNA 이차 구조 접힘에서 상호작용적 상호작용의 성격과 빈도를 이해하기 위해.
• 상호작용적 상호작용—특히 병합된 돌연변이가 적합도 저하에 영향을 덜 미치는 경우—가 RNA 적합도 지형에서 상호작용적 상호작용보다 우세한 이유를 조사하기 위해.
• 단순 생물학적 시스템에서 상호작용적 상호작용의 기계적 기원을 규명하기 위해.
• 관찰된 상호작용 패턴을 RNA 서열 공간에서의 적합도 피크 분포와 밀도와 연결하기 위해.

제안 방법

• 야생형 서열에서 점차 증가하는 돌연변이 거리(d)를 가진 시뮬레이션된 RNA 서열을 생성하였다.
• 각 돌연변이 거리 d에서 기능적인 이차 구조를 유지하는 중성 돌연변이의 비율을 측정하였다.
• 다중 돌연변이의 누적 효과를 평가하기 위해 거리 d에서의 평균 중성도를 계산하였다.
• 독립된 돌연변이 효과에 대한 기대치와 비교하여 관측된 중성 돌연변이 비율을 분석함으로써 상호작용적 상호작용을 정량화하였다.
• 한 돌연변이가 다른 돌연변이의 영향을 상쇄하는 보상성 돌연변이가 상호작용적 상호작용의 주요 원인으로 밝혀졌다.
• 분석을 통해 상호작용적 상호작용의 빈도는 RNA 서열 공간 내 적합도 피크의 공간 분포와 연결되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 RNA 이차 구조 접힘 지형에서 지배적인 상호작용 형태는 무엇인가?
• RQ2 보상성 돌연변이는 RNA 서열에서 상호작용적 상호작용의 총체적 패턴에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 왜 RNA 적합도 지형에서 상호작용적 상호작용이 상호작용적 상호작용보다 지배적인가?
• RQ4 적합도 피크의 밀도는 관찰된 상호작용 방향과 어떻게 관련이 있는가?
• RQ5 더 큰 돌연변이 거리에서의 중성 돌연변이는 전체 상호작용적 상호작용의 구조에 어느 정도 기여하는가?

주요 결과

• RNA 이차 구조 접힘에서 상호작용적 상호작용가 뚜렷하게 우세하며, 다중 돌연변이가 적합도 저하에 영향을 덜 미치는 방향으로 작용한다.
• 상호작용적 상호작용의 빈도는 주로 더 큰 돌연변이 거리(d > 1)에서 존재하는 많은 보상성 돌연변이에 기인한다.
• 돌연변이 거리 d가 증가함에 따라 중성 돌연변이의 비율은 감소하지만, 독립된 돌연변이 모델에 기대하는 것보다 감소 속도가 느리므로 상호작용적 상호작용이 존재함을 시사한다.
• 거리 d에서의 평균 중성도는 독립된 돌연변이 모델에 의해 예측된 것보다 높으며, 이는 보상 효과가 존재함을 확인한다.
• 적합도 지형의 구조—특히 적합도 피크의 밀도—는 상호작용의 평균 방향을 직접적으로 결정짓는다.
• 연구 결과는 보상성 돌연변이가 단순 생물학적 시스템에서 관찰된 상호작용적 상호작용 패턴의 근본적인 메커니즘이라는 것을 시사한다.