[논문 리뷰] Competition for Stem Cell Fate Determinants as a Mechanism for Tissue Homeostasis

David J. Jörg, Yu Kitadate외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 01. 12.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 87인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 산란성 운명 결정 인자—줄기세포의 자가재생과 분화를 조절하는 분자—간의 경쟁이 개방형(자발적) 난세에서 조직 균형을 유지하는 일반적인 메커니즘으로 작용함을 제안한다. 확률적 시뮬레이션과 분석 모델링을 통해 저자들은 이 메커니즘이 강건한 밀도 조절, 클론 척도 조정, 진동 회복 역학, 그리고 공간적으로 양자화된 자가재생 영역을 생성함을 보여주며, 물리적 난세 봉쇄 없이도 줄기세포 집단 조절을 위한 자가조직화 프레임워크를 제공한다.

ABSTRACT

Stem cells maintain tissues by generating differentiated cell types while simultaneously self-renewing their own population. The mechanisms that allow stem cell populations to function collectively to control their density, maintain robust homeostasis and recover from injury remain elusive. Motivated by recent experimental advances, here we develop a generic and robust mechanism of stem cell self-renewal based on competition for diffusible fate determinants, which exert fate control. Using both analytical methods and stochastic simulations, we show that the mechanism is characterized by signature dynamic and statistical properties, from stem cell density fluctuations and transient large-scale oscillation dynamics during recovery, to scaling clonal dynamics, front-like boundary propagation and features of dynamical 'quantization' of self-renewal zones in localized domains. Based on these findings, we suggest that competition for fate determinants provides a generic and robust mechanism by which stem cells can self-organize to achieve density homeostasis in an open (or 'facultative') niche environment.

연구 동기 및 목표

• 물리적으로 봉쇄되지 않은 세포가 존재하는 개방형 난세에서 줄기세포 집단이 밀도 균형을 어떻게 달성하고 유지하는가를 해결하는 것.
• 개별 세포 자가재생 프로그램이 아닌 인구 수준에서 작용하는 일반적이고 강건한 줄기세포 운명 결정 조절 메커니즘을 규명하는 것.
• 조직 복구 과정에서 관찰된 일시적 클론 크기 진동과 자가재생 영역의 전파 유형의 전파를 설명하는 것.
• 소장, 혈액형, 정세포 줄기세포 시스템에서의 다양한 실험적 관찰 결과를 하나의 기계적 프레임워크로 통합하는 것.

제안 방법

• 산란성 운명 결정 인자를 포함한 확률적이고 공간적으로 확장된 줄기세포 동역학 모델을 개발한다.
• 시간에 따른 클론 크기 확률 분포를 기술하기 위해 Fokker-Planck 접근법을 사용하며, 여기서 확산과 경계에서의 흡수를 포함한다.
• 연속체 근사와 정상 상태 근사법을 적용하여 클론 크기 분포에 대한 점근적 표현식을 유도한다.
• 운명 결정 인자 농도장에 대한 조각별 정상 상태 방정식을 해결하여 자가재생 영역의 양자화 조건을 유도한다.
• 자기재생과 분화 영역 간의 날카운 전이를 모델링하기 위해 헤비사이드 단계 함수를 기반으로 한 피드백 함수를 도입한다.
• 통계적 및 동역학적 성질(척도 조정, 진동, 전파)을 예측하기 위해 분석적 및 수치적 해법을 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 개방형 난세에서 물리적 난세 봉쇄 없이 줄기세포 집단이 밀도를 어떻게 조절할 수 있는가?
• RQ2 조직 복구 과정에서 관찰된 클론 크기의 일시적 진동은 어떤 메커니즘에 기인하는가?
• RQ3 확률적인 운명 결정에도 불구하고 줄기세포가 어떻게 공동으로 강건한 균형을 달성하는가?
• RQ4 국소 영역에서 자가재생 영역의 공간적 조직은 무엇에 의해 결정되는가?
• RQ5 산란성 신호 간의 경쟁에 기반한 일반적인 메커니즘이 다양한 조직에서의 실험적 관찰 결과를 설명할 수 있는가?

주요 결과

• 모델은 장내 및 피부 상피에서 관찰된 실험 결과와 일치하는 조직 복구 과정 중 일시적이고 광범위한 줄기세포 밀도 진동을 예측한다.
• 클론 크기 분포는 여러 조직에서의 배경 추적 실험 데이터와 일치하는 거듭제곱 법칙 척도 조정을 보인다.
• 자기재생 영역의 전면 유형 전파가 관찰되며, 그 속도는 운명 결정 인자의 확산 및 분해 속도에 의해 결정된다.
• 시스템은 자가재생 영역의 동적 '양자화'를 보이며, 자기재생과 분화 영역의 경계는 이산적인 안정된 구성 상태 집합에 의해 결정된다.
• 운명 결정 인자 농도장의 정적 상태는 자가재생 영역의 크기와 위치를 결정하는 무매개변수 양자화 조건을 이끈다.
• 이 메커니즘은 노이즈에 강건하며 손상 조건에서도 균형을 유지하며, 회복 역학은 확산과 피드백 간의 상호작용에 의해 규정된다.