[논문 리뷰] Complex-linear invariants of biochemical networks

Robert L. Karp, Mercedes Pérez Millán외 3명|arXiv (Cornell University)|2012. 07. 14.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 3인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 화학반응망 이론(CRNT)을 사용하여 생화학적 네트워크에서 복잡선형 불변량을 효율적으로 계산하는 방법을 제시한다. 이 방법은 속도 상수의 수치적 값이 필요 없이 기호적 평형 상태 분석을 가능하게 하며, 결함도가 최대 4인 네트워크에서도 상대적 농도 안정성 메커니즘, 예를 들어 절대 농도 안정성(ACR)과 날카운드 평형 상태 경계를 포함한 강건한 농도 제어 메커니즘을 드러낸다.

ABSTRACT

The nonlinearities found in molecular networks usually prevent mathematical analysis of network behaviour, which has largely been studied by numerical simulation. This can lead to difficult problems of parameter determination. However, molecular networks give rise, through mass-action kinetics, to polynomial dynamical systems, whose steady states are zeros of a set of polynomial equations. These equations may be analysed by algebraic methods, in which parameters are treated as symbolic expressions whose numerical values do not have to be known in advance. For instance, an "invariant" of a network is a polynomial expression on selected state variables that vanishes in any steady state. Invariants have been found that encode key network properties and that discriminate between different network structures. Although invariants may be calculated by computational algebraic methods, such as Gröbner bases, these become computationally infeasible for biologically realistic networks. Here, we exploit Chemical Reaction Network Theory (CRNT) to develop an efficient procedure for calculating invariants that are linear combinations of "complexes", or the monomials coming from mass action. We show how this procedure can be used in proving earlier results of Horn and Jackson and of Shinar and Feinberg for networks of deficiency at most one. We then apply our method to enzyme bifunctionality, including the bacterial EnvZ/OmpR osmolarity regulator and the mammalian 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase glycolytic regulator, whose networks have deficiencies up to four. We show that bifunctionality leads to different forms of concentration control that are robust to changes in initial conditions or total amounts. Finally, we outline a systematic procedure for using complex-linear invariants to analyse molecular networks of any deficiency.

연구 동기 및 목표

• 실제 생화학적 네트워크에서 그로버 기저의 계산 비가용성을 해결하기 위해 처리 가능한 불변량의 클래스에 집중함으로써 문제를 해결한다.
• 평형 상태에서 0이 되는 복합체에 대해 선형인 다항식 표현인 복잡선형 불변량을 계산하기 위한 체계적 방법을 개발한다.
• EnvZ/OmpR 및 PFK-2/FBPase와 같은 실제 네트워크에 이 방법을 적용하여 강건한 조절 메커니즘을 밝혀낸다.
• 홀른과 잭슨, 싱하르와 페인버그의 이전 결과를 명확히 하고 일반화한다.
• 이중기능성이 어떻게 초기 조건이나 총 농도에 관계없이 농도 제어, 즉 ACR와 강건한 상한 경계를 강제로 만드는지 탐구한다.

제안 방법

• 화학반응망 이론(CRNT)을 활용하여 복합체와 반응을 기반으로 생화학적 네트워크의 구조를 기술한다.
• 질량 작용 속도 법칙에서 유도된 복합체를 나타내는 단항식에 대해 선형인 다항식 표현으로 복잡선형 불변량을 정의한다.
• 선형 대수학과 네트워크 분해 기법을 적용하여 선택되지 않은 변수를 제거하고 선택된 상태 변수에 대한 불변량을 유도한다.
• 결함도 공식과 종단 강력 연결 성분(tSLCs)을 사용하여 독립 불변량의 수와 그 구조를 식별한다.
• 기호 계산을 활용하여 계수를 속도 상수의 유리 함수로 표현함으로써 매개변수 없이 분석할 수 있도록 한다.
• 결함도가 1에서 4까지인 네트워크, 특히 이중 촉매 활성을 가진 이중기능 효소를 포함한 네트워크에서 방법을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 결함도가 높은 실제 생화학적 네트워크에 대해 복잡선형 불변량을 효율적으로 계산할 수 있는가?
• RQ2 이중기능성이 효소 네트워크에서 강건한 평형 상태 농도 제어를 강제로 만드는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ3 다중 탈포스포릴레이션 경로를 가진 네트워크에서 복잡선형 불변량은 절대 농도 안정성(ACR) 또는 날카운드 평형 상태 경계를 어떻게 드러내는가?
• RQ4 특히 결함도와 종단 강력 연결 성분(tSLCs)이 불변량의 존재성과 형태에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 이전의 결함도-일차 네트워크 결과를 고결함도 시스템으로 체계적으로 일반화할 수 있는가?

주요 결과

• 이 방법은 결함도가 최대 4인 네트워크, 특히 EnvZ/OmpR 및 PFK-2/FBPase 시스템에 대해 복잡선형 불변량을 성공적으로 계산한다.
• EnvZ/OmpR 시스템의 경우, 이 방법은 [OmpR-P]가 촉매 효율성을 포함한 강건한 표현식으로 상한선에 의해 제한됨을 드러내지만, ACR를 보이지 않는다.
• PFK-2/FBPase 시스템에서는 불변량이 [Fru-2,6-P2]가 절대 농도 안정성(ACR)임을 보여주며, 초기 조건이나 총 효소 농도에 영향을 받지 않는다.
• 단일 반응의 추가가 ACR를 보이던 네트워크를 뚜렷한 경계만 갖는 네트워크로 전환시킬 수 있음을 보여주며, 네트워크 구조에 민감함을 시사한다.
• 복잡선형 불변량은 다양한 이중기능 효소 구조에서 농도 제어 메커니즘을 식별하는 통합 프레임워크를 제공한다.
• 본 연구는 이중기능성이 네트워크 구조에 따라 절대 또는 상대 농도 제어를 강제로 만드는 설계 원칙이 될 수 있음을 보여준다.