[논문 리뷰] Computational Drug Repositioning and Elucidation of Mechanism of Action of Compounds against SARS-CoV-2

Francesco Napolitano, Gennaro Gambardella외 3명|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 16.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 39인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 전사체학 기반의 계산적 약물 재편성 기법을 활용하여 기존 약물 중 SARS-CoV-2에 대한 잠재적 항바이러스 활성을 가진 약물을 규명하며, 점액용해제와 HDAC 억제제를 상위 후보로 제시한다. 연구에서는 활성 화합물에 의해 유의미하게 조절되는 DNA 복구 오류 수정 경로가 발견되어 항바이러스 활성의 기전적 통찰을 제공한다.

ABSTRACT

The COVID-19 crisis called for rapid reaction from all the fields of biomedical research. Traditional drug development involves time consuming pipelines that conflict with the urgence of identifying effective therapies during a health and economic emergency. Drug repositioning, that is the discovery of new clinical applications for drugs already approved for different therapeutic contexts, could provide an effective shortcut to bring COVID-19 treatments to the bedside in a timely manner. Moreover, computational approaches can help accelerate the process even further. Here we present the application of computational drug repositioning tools based on transcriptomics data to identify drugs that are potentially able to counteract SARS-CoV-2 infection, and also to provide insights on their mode of action. We believe that mucolytics and HDAC inhibitors warrant further investigation. In addition, we found that the DNA Mismatch repair pathway is strongly modulated by drugs with experimental in vitro activity against SARS-CoV-2 infection. Both full results and methods are publicly available.

연구 동기 및 목표

• 코로나19 팬데믹 기간 동안 SARS-CoV-2에 대한 신속한 치료적 개입이 급증하는 요구에 부응한다.
• 기존의 약물 개발 방식이 오랜 기간이 소요되는 것을 고려해 이미 승인된 약물을 재사용함으로써 이를 극복한다.
• 계산 기반 방법을 활용하여 약물 재편성의 속도를 높이고 잠재적 작용 기전을 밝혀낸다.
• SARS-CoV-2에 대해 in vitro에서 실험적으로 활성이 확인된 화합물들을 식별하고, 이를 생물학적 경로와 연계한다.
• 향후 실험적 검증과 연구를 지원하기 위해 결과와 방법을 공개 가능한 형태로 제공한다.

제안 방법

• SARS-CoV-2에 감염된 세포의 전사체학 데이터를 활용하여 유의미하게 발현이 변화한 유전자를 식별한다.
• 바이러스 감염에 의한 전사적 변화 패tern과 약물 유도 유전자 발현 서명을 비교하는 계산 기반 약물 재편성 도구를 적용한다.
• 연결성 맵핑 기법을 사용하여 SARS-CoV-2에 의해 유도된 전사적 변화를 역전시킬 가능성이 높은 약물을 순위 매긴다.
• 경로 풍부 분석을 수행하여 활성 화합물에 의해 유의미하게 조절되는 생물학적 과정을 규명한다.
• 후보 약물에 대한 생물학적 반응으로서 DNA 복구 오류 수정 경로를 핵심으로 삼는다.
• 높은 연결성 점수와 생물학적 타당성을 갖춘 화합물을 향후 연구를 위해 우선순위를 정한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전사체학 데이터 기반으로 SARS-CoV-2 감염에 의해 유도된 전사적 서명을 역전시할 수 있는 기존 약물은 무엇인가?
• RQ2 재편용된 약물이 SARS-CoV-2에 대해 작용하는 잠재적 기전은 무엇인가?
• RQ3 SARS-CoV-2에 대해 in vitro에서 활성이 확인된 약물에 의해 유의미하게 변화하는 생물학적 경로는 무엇인가?
• RQ4 점액용해제와 HDAC 억제제는 예측된 효과와 기전 프로필 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ5 계산 기반 예측은 항바이러스 약물 개발에서 실험적 검증을 위한 화합물 우선순위 정렬에 어떻게 기여할 수 있는가?

주요 결과

• 점액용해제와 HDAC 억제제가 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성에 대해 강력한 계산적 근거를 바탕으로 상위 후보로 부상했다.
• SARS-CoV-2에 대해 in vitro에서 활성이 확인된 화합물에 의해 DNA 복구 오류 수정 경로가 유의미하게 조절되었다.
• 높은 연결성 점수를 갖는 약물 집합이 규명되어 바이러스에 의해 유도된 전사적 변화를 상쇄시킬 잠재력이 있는 것으로 나타났다.
• 연구는 향후 검증과 연구를 지원하기 위해 결과와 방법을 공개 가능한 자원으로 제공한다.
• 계산 기반 예측 결과는 기존의 in vitro 항바이러스 활성과 일치하여 이 접근법의 신뢰성을 뒷받침한다.
• 전사체학 서명과 약물 연결성 맵핑의 통합을 통해 재편용 약물 후보의 신속한 우선순위 정렬이 가능해졌다.