[논문 리뷰] Computational evidence on repurposing the anti-influenza drugs baloxavir acid and baloxavir marboxil against COVID-19

Sahoo Sk, Seshu Vardhan|arXiv (Cornell University)|2020. 09. 02.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 20인용 수 6

한 줄 요약

이 계산 연구는 승인된 인플루엔자 치료제인 발록사비르 산산(BCA)과 발록사비르 마르복시르(BXM)를 SARS-CoV-2에 재활용하는 데 초점을 맞춘다. 분자 도킹 분석 결과, BXA는 주요 단백질효소(Mpro)와 라이트아이드 라이드라제(RdRp)의 활성부위에 효과적으로 결합하는 것으로 나타났으며, BXM은 단지 RdRp에만 결합하는 것으로 확인되어 BXA가 코로나19 치료제로 더 유망한 후보일 수 있음을 시사한다.

ABSTRACT

The main reasons for the ongoing COVID-19 (coronavirus disease 2019) pandemic are the unavailability of recommended efficacious drugs or vaccines along with the human to human transmission nature of SARS-CoV-2 virus. So, there is urgent need to search appropriate therapeutic approach by repurposing approved drugs. In this communication, molecular docking analyses of two influenza antiviral drugs baloxavir acid (BXA) and baloxavir marboxil (BXM) were performed with the three therapeutic target proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), i.e., main protease (Mpro), papain-like protease (PLpro) and RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). The molecular docking results of both the drugs BXA and BXM were analysed and compared. The investigational drug BXA binds at the active site of Mpro and RdRp, whereas the approved drug BXM binds only at the active site of RdRp. Also, comparison of dock score revealed that BXA is binding more effectively at the active site of RdRp than BXM. The computational molecular docking revealed that the drug BXA may be more effective against COVID-19 as compared to BXM.

연구 동기 및 목표

• 코로나19 치료제로서 발록사비르 산산(BXA)과 발록사비르 마르복시르(BXM)의 재활용 잠재력을 평가하기 위해.
• SARS-CoV-2 바이러스 단백질의 핵심 타겟인 Mpro, PLpro, RdRp와 BXA 및 BXM 간의 분자 상호작용을 평가하기 위해.
• 계산 도킹을 통해 이 두 약물이 이러한 타겟의 활성부위에서의 결합 친화도와 안정성을 비교하기 위해.
• 도킹 점수를 기반으로 SARS-CoV-2 복제를 억제할 잠재력이 더 높은 약물, 즉 BXA 또는 BXM을 특정하기 위해.

제안 방법

• 도킹 모드와 친화도를 예측하기 위해 AutoDock Vina 소프트웨어를 사용한 분자 도킹 시뮬레이션을 수행하였다.
• 세 가지 SARS-CoV-2 단백질을 타겟으로 하였다: 주요 단백질효소(Mpro), 페파인-유사 단백질효소(PLpro), 라이트아이드 라이드라제(RdRp).
• 타겟 단백질의 결정 구조를 도킹 수용체로 사용하였으며, 리간드로는 BXA와 BXM을 사용하였다.
• 리간드-단백질 상호작용의 강도와 특이도를 평가하기 위해 결합 자세와 도킹 점수(도킹 점수)를 분석하였다.
• 세 타겟 전반에서 BXA와 BXM의 도킹 점수를 비교하여 상대적 결합 효능을 판단하였다.
• 바이러스 복제 기계의 억제 잠재성을 평가하기 위해 활성부위 결합에 집중하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 발록사비르 산산(BXA)은 SARS-CoV-2 Mpro, PLpro, RdRp의 활성부위에 강한 결합 친화도를 보이는가?
• RQ2 발록사비르 마르복시르(BXM)는 동일한 SARS-CoV-2 타겟의 활성부위에 효과적으로 결합하는가?
• RQ3 BXA와 BXM의 도킹 점수는 세 가지 바이러스 타겟에서 어떻게 비교되는가?
• RQ4 Mpro, PLpro, RdRp에 대해 BXA 또는 BXM 중 어느 약물이 더 뛰어난 예측된 결합 친화도를 보이는가?
• RQ5 계산 도킹 결과는 BXA 또는 BXM을 SARS-CoV-2 억제제로 재활용할 수 있음을 뒷받침하는가?

주요 결과

• 발록사비르 산산(BXA)은 SARS-CoV-2 주요 단백질효소(Mpro)의 활성부위에 효과적으로 결합한다.
• BXA는 라이트아이드 라이드라제(RdRp)의 활성부위에도 강하게 결합하여 바이러스 RNA 합성 억제 가능성을 시사한다.
• 발록사비르 마르복시르(BXM)는 단지 RdRp의 활성부위에만 결합하며, Mpro 또는 PLpro에는 유의미한 결합이 관찰되지 않았다.
• BXA의 RdRp에서의 도킹 점수는 BXM보다 높아, BXA의 더 강한 예측된 결합 친화도를 나타낸다.
• BXA는 특히 RdRp에서 여러 SARS-CoV-2 타겟에 걸쳐 BXM보다 뛰어난 예측된 결합 효능을 보였다.
• 계산 결과에 따르면, BXA는 BXM보다 SARS-CoV-2 억제제로 재활용할 잠재력이 더 높은 후보로 보인다.