[논문 리뷰] Computational Modeling of the Effects of Inflammatory Response and Granulation Tissue Properties on Human Bone Fracture Healing

Mohammad S. Ghiasi, Jason E. Chen외 3명|arXiv (Cornell University)|2018. 08. 13.

Bone fractures and treatments참고 문헌 48인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 인간 골절 치유에 영향을 미치는 초기 단계의 생물학적 및 기계적 요인—특히 만성성 줄기세포(MSC) 이동, 결절성 조직의 경도, 골유착 두께, 이완 간극 크기—를 조사하기 위해 유한요소 기반의 수치 모델을 개발한다. 결과적으로 빠른 MSC 이동, 더 딱딱한 결절성 조직, 두꺼운 골유착, 작은 간극은 치유 효율을 향상시키지만, 포화 임계값에 도달하면 더 이상 향상되지 않으며, 이는 주로 1차 및 2차 골절 치유 개념과 일치하는 최적의 초기 조직 특성 범위를 규명한다.

ABSTRACT

Bone healing process includes four phases: inflammatory response, soft callus formation, hard callus development, and remodeling. Mechanobiological models have been used to investigate the role of various mechanical and biological factors on the bone healing. However, the initial phase of healing, which includes the inflammatory response, the granulation tissue formation and the initial callus formation during the first few days post-fracture, are generally neglected in such studies. In this study, we developed a finite-element-based model to simulate different levels of diffusion coefficient for mesenchymal stem cell (MSC) migration, Young's modulus of granulation tissue, callus thickness and interfragmentary gap size to understand the modulatory effects of these initial phase parameters on bone healing. The results showed that faster MSC migration, stiffer granulation tissue, thicker callus and smaller interfragmentary gap enhanced healing to some extent. After a certain threshold, a state of saturation was reached for MSC migration rate, granulation tissue stiffness and callus thickness. Therefore, a parametric study was performed to verify that the callus formed at the initial phase, in agreement with experimental observations, has an ideal range of geometry and material properties to have the most efficient healing time. Findings from this paper quantified the effects of the healing initial phase on healing outcome to better understand the biological and mechanobiological mechanisms and their utilization in the design and optimization of treatment strategies. Simulation outcomes also demonstrated that for fractures, where bone segments are in close proximity, callus development is not required. This finding is consistent with the concepts of primary and secondary bone healing.

연구 동기 및 목표

• 기계생물학적 모델에서 자주 간과되는 초기 염증 반응 및 결절성 조직의 역학이 골절 치유에 미치는 영향을 조사하기 위해.
• 핵심 매개변수—MSC 이동 속도, 결절성 조직의 영량 모odulus, 골유착 두께, 이완 간극 크기—가 치유 결과에 어떻게 영향을 미치는지 정량화하기 위해.
• 치유 효율을 극대화하는 초기 골유착의 기계적 및 생물학적 특성의 이상적인 범위를 규명하기 위해.
• 모델을 실험 관찰 결과와 비교하여 검증하고, 1차 및 2차 골절 치유 메커니즘의 차이를 구분하기 위해.

제안 방법

• 유한요소 기반의 수치 모델을 개발하여 골절 치유의 초기 단계(염증 반응, 결절성 조직 형성, 초기 골유착 발달)를 시뮬레이션하였다.
• 모델은 만성성 줄기세포(MSC) 이동에 대한 확산 계수, 결절성 조직의 경도(Young’s modulus), 골유착 두께, 이완 간극 크기를 조절 가능한 매개변수로 통합하였다.
• 각 매개변수를 독립적으로 변화시켜 치유 진행 상황과 결과에 미치는 영향을 평가하기 위해 정량적 연구를 수행하였다.
• 세포 이동과 조직 성숙을 시간에 따라 통합하는 기계적 및 생물학적 피드백 루프를 모델에 통합하였다.
• 모델의 시뮬레이션 결과를 1차 및 2차 골절 치유의 알려진 생물학적 원칙과 비교하여 검증하였다.
• 포화 임계값 분석을 수행하여 매개변수 값이 더 이상 치유 효율을 향상시키지 않는 지점, 즉 포화 상태를 규명하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 만성성 줄기세포(MSC) 이동 속도가 초기 골절 치유 효율에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 결절성 조직의 경도(Young’s modulus)는 골유착 형성과 치유 진행에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 골유착 두께와 이완 간극 크기는 치유 시간과 결과에 얼마나 큰 영향을 미치는가?
• RQ4 치유 효율을 극대화하는 초기 조직 특성의 이상적인 범위가 존재하는가? 이는 포화 상태에 도달하기 이르기까지의 임계값을 포함하는가?
• RQ5 모델은 초기 기계적 조건에 기반해 1차 및 2차 골절 치유를 구분하는 데 성공하는가?

주요 결과

• 더 빠른 만성성 줄기세포(MSC) 이동 속도는 포화 임계값에 도달할 때까지 치유를 향상시켰고, 그 이상은 더 이상 향상되지 않았다.
• 결절성 조직의 경도가 증가함에 따라(Young’s modulus 증가) 치유 결과가 향상되었지만, 일정 수준 이상에서는 더 이상 향상되지 않고 포화 상태에 도달하였다.
• 두꺼운 골유착 형성은 더 빠른 치유를 이끌었지만, 최적 범위를 초과하면 추가적인 이점이 없었다.
• 작은 이완 간극은 치유 효율을 크게 향상시켰으며, 이는 안정된 골절에서 1차 골절 치유 개념을 뒷받침한다.
• 모델은 뼈의 밀착도가 높은 골절의 경우 골유착 형성이 필요로 하지 않음을 시사하였으며, 이는 1차 치유 메커니즘과 일치한다.
• 치유 시간을 최소화하는 데 가장 효율적인 초기 골유착의 기하학적 및 물리적 특성의 이상적인 범위를 규명하였다.