[논문 리뷰] Conditions for cell size homeostasis: A stochastic hybrid systems approach

Cesar A. Vargas-García, Mohammad Soltani외 1명|arXiv (Cornell University)|2016. 06. 02.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 30인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 세포 크기 동역학을 모델링하기 위해 확률적 하이브리드 시스템 프레임워크를 사용하며, 타이머 기반 조절 전략이 내재된 소음으로 인해 크기 균형을 이루지 못함을 보여주며, 이는 크기 변화가 유계가 아니기 때문이다. 반면 크기에 따라 변화하는 성장 또는 분열 속도는 크기 변화를 유계로 유지할 수 있다. 유계 세포 크기 변화를 달성하기 위한 정확한 수학적 조건이 유도되었으며, 이는 기존의 '어드더' 및 '사이저' 모델과 같은 전략의 메커니즘을 설명한다.

ABSTRACT

A ubiquitous feature of living cells is their growth over time followed by division into daughter cells. How isogenic cell populations maintain size homeostasis, i.e., a narrow distribution of cell size, is an intriguing fundamental problem. We model cell size using a stochastic hybrid system, where a cell grows exponentially in size (volume) over time and probabilistic division events are triggered at discrete time intervals. Moreover, whenever division events occur, size is randomly partitioned among daughter cells. We first consider a scenario, where a timer (i.e., cell-cycle clock) that measures the time since the last division event regulates both the cellular growth and division rates. Analysis reveals that such a timer-controlled system cannot achieve size homeostasis, in the sense that, the cell-to-cell size variation grows unboundedly with time. To explore biologically meaningful mechanisms for controlling size we consider two classes of regulation: a size-dependent growth rate and a size-dependent division rate. Our results show that these strategies can provide bounded intercellular variation in cell size, and exact mathematical conditions on the form of regulation needed for size homeostasis are derived. Different known forms of size control strategies, such as, the adder and the sizer are shown to be consistent with these results. Interestingly, for timer-based division mechanisms, the mean cell size depends on the noise in the cell-cycle duration but independent of errors incurred in partitioning of volume among daughter cells. In contrast, the mean cell size decreases with increasing partitioning errors for size-based division mechanisms. Finally, we discuss how organisms ranging from bacteria to mammalian cells have adopted different control approaches for maintaining size homeostasis.

연구 동기 및 목표

• 내재된 소음에도 불구하고 세포 집단이 좁은 세포 크기 분포를 유지할 수 있는 메커니즘을 이해하기 위해.
• 타이머 기반 조절(세포주기 시계)이 확률적 세포 성장과 분열에서 크기 균형을 달성할 수 있는지 조사하기 위해.
• 크기에 따라 변화하는 성장 또는 분열 속도가 유계 세포 간 크기 변화를 보장하기 위해 필요한 수학적 조건을 규명하기 위해.
• 분할 소음과 세포주기 지속시간 변동성이 다양한 조절 전략 하에서 평균 세포 크기에 미치는 영향을 명확히 하기 위해.
• 이론적 결과를 기존의 생물학적 크기 조절 메커니즘(예: 어드더 및 사이저 모델)과 연결하기 위해.

제안 방법

• 연속적인 성장(체적)과 이산적인 분열 사건을 포함하는 확률적 하이브리드 시스템(SHS)을 사용하여 세포 크기 동역학을 모델링한다.
• 타이머 기반의 경우, 타이머 변수 τ를 생애 이래 경과한 시간을 추적하도록 도입하며, 성장 속도 α(τ)와 분열 속도 f(τ)는 모두 τ에만 의존한다.
• 두 가지 소음 원천을 통합: 확률적 분할(β ∈ (0,1)은 베타 분포에서 추출)과 위험 함수 f(τ)에 의해 제어되는 랜덤한 분열 시점.
• 모멘트 클로처 기법을 사용하여 정적 상태의 세포 크기 모멘트를 유도하고, 확률 밀도 함수에 대한 포크너-플랭크 유사 방정식을 해결한다.
• τ에 조건부된 크기의 모멘트를 분석한 후, τ의 정적 상태 분포에 대해 조건부를 제거하여 평균 및 두 번째 순서 모멘트를 계산한다.
• 재생 이론과 지수 분포의 기억이 없는 성질을 사용하여 세포 크기의 평균 및 분산에 대한 표현식을 도출한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 타이머 기반 조절 메커니즘(크기와 무관)은 확률적 세포주기에서 장기적으로 크기 균형을 달성할 수 있는가?
• RQ2 소음 존재 하에서 세포 크기 변화가 유계가 되기 위해 성장 및 분열 속도에 필요한 수학적 조건은 무엇인가?
• RQ3 분할 오차(β)와 세포주기 지속시간 변동성(CV_Ti)이 다양한 조절 전략 하에서 평균 세포 크기에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 기존의 생물학적 전략인 어드더 및 사이저 모델이 유도된 크기 균형 조건과 얼마나 잘 부합하는가?
• RQ5 왜 타이머 기반 시스템에서는 평균 세포 크기가 세포주기 지속시간 소음에 의존하지만, 크기에 기반한 시스템에서는 그렇지 않은가?

주요 결과

• 타이머 기반 조절은 크기 균형을 달성할 수 없다: 세포 간 크기 변화는 시간이 지남에 따라 무한히 증가하며, 이는 유계 모멘트 조건을 위반한다.
• 크기에 따라 변화하는 성장 속도 또는 크기에 따라 변화하는 분열 속도는, 본 논문에서 유도된 특정 수학적 조건을 만족할 경우, 유계 세포 간 크기 변화를 달성할 수 있다.
• 타이머 기반 시스템의 경우, 평균 세포 크기는 세포주기 지속시간의 변동계수(CV_Ti)에 의존하지만, 분할 소음(CV_β)에는 영향을 받지 않는다.
• 크기 기반 분열 메커니즘의 경우, 평균 세포 크기는 분할 오차(CV_β)가 증가함에 따라 감소하며, 이는 소음 민감도에서의 핵심적 차이를 보여준다.
• 어드더 및 사이저 모델은 유도된 크기 균형 조건과 일치함을 입증하여, 이 프레임워크의 생물학적 관련성을 검증한다.
• 세포 크기의 두 번째 순서 모멘트는 세포주기 지속시간의 고차 모멘트(⟨T_i³⟩)와 분할의 분산(CV²_β)에 의존하며, CV²_v에 대한 명시적 표현식이 유도되었다.