[논문 리뷰] Continuous time Gaussian process dynamical models in gene regulatory network inference

Atte Aalto, Lauri Viitasaari외 3명|arXiv (Cornell University)|2018. 08. 24.

Gaussian Processes and Bayesian Inference참고 문헌 51인용 수 11

한 줄 요약

이 논문은 연속 시간 가우시안 프로세스 동역학 모델(GPDMs)을 기반으로 하는 베이지안 유전자 조절 네트워크 추론 방법인 BINGO를 소개한다. 이 모델은 GP-구조를 가진 드리프트 함수를 갖는 확률적 미분 방정식으로 유전자 발현 동역학을 모델링한다. 연속적인 경로의 MCMC 샘플링을 가능하게 하고 도함수 추정을 피하기 때문에, 희소하고 저해상도의 시계열 데이터에서 뛰어난 성능을 발휘하며, 최신 기술 대비 네트워크 복원 정확도에서 뛰어난 성능을 보인다.

ABSTRACT

One of the focus areas of modern scientific research is to reveal mysteries related to genes and their interactions. The dynamic interactions between genes can be encoded into a gene regulatory network (GRN), which can be used to gain understanding on the genetic mechanisms behind observable phenotypes. GRN inference from time series data has recently been a focus area of systems biology. Due to low sampling frequency of the data, this is a notoriously difficult problem. We tackle the challenge by introducing the so-called continuous-time Gaussian process dynamical model, based on Gaussian process framework that has gained popularity in nonlinear regression problems arising in machine learning. The model dynamics are governed by a stochastic differential equation, where the dynamics function is modelled as a Gaussian process. We prove the existence and uniqueness of solutions of the stochastic differential equation. We derive the probability distribution for the Euler discretised trajectories and establish the convergence of the discretisation. We develop a GRN inference method called BINGO, based on the developed framework. BINGO is based on MCMC sampling of trajectories of the GPDM and estimating the hyperparameters of the covariance function of the Gaussian process. Using benchmark data examples, we show that BINGO is superior in dealing with poor time resolution and it is computationally feasible.

연구 동기 및 목표

• 낮은 시간 해상도와 높은 노이즈를 가진 시계열 데이터로부터 유전자 조절 네트워크(GRN)를 추론하는 데 도전하는 것.
• 기존 GRN 추론 방법에서 희소한 데이터로부터 직접 도함수를 추정할 경우 발생하는 편향과 불안정성을 해결하는 것.
• 비모수적이고 확률적인 프레임워크를 개발하여, 유전자 발현 동역학을 확률적 미분 방정식으로 제어되는 연속적인 경로로 모델링하는 것.
• 베이지안 샘플링을 통해 네트워크 구조와 잠재 경로를 동시에 추론함으로써 강인성과 불확실성 정량화를 향상시키는 것.
• 사용 가능한 경우 시계열 데이터와 정적 상태 데이터를 모두 통합하여 네트워크 복원 성능을 향상시키는 것.

제안 방법

• 유전자 발현을 비선형 SDE: dx = f(x)dt + dw로 기술하는 연속 시간 확률적 과정으로 모델링하며, 여기서 f(x)는 벡터 값 가우시안 프로세스이다.
• 조절 상호작용에 대한 사전 지식을 반영하는 공분산 함수를 갖는 평균이 0인 GP를 사용하여 드리프트 함수 f(x)를 정의한다.
• SDE의 해가 존재하고 유일함을 증명하고, 오일러 이산화가 연속 과정로 수렴함을 확립한다.
• 잠재 경로와 관측치에 대한 결합 확률 분포 p(x|θ, Y) ∝ p(y|x,θ)p(x|θ)를 유도하여, 잠재 유전자 발현 경로의 MCMC 샘플링을 가능하게 한다.
• MCMC를 통해 경로 샘플링과 GP 공분산 함수의 초모수 추정을 통한 네트워크 추론을 수행한다.
• 사용 가능한 경우 정적 상태 측정치를 가능도 모델에 통합하여 추론 성능을 향상시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 희소한 시계열 데이터에서 낮은 샘플링 주파수를 가진 경우, 연속 시간 GP 기반의 동역학 모델이 기존 GRN 추론 방법보다 우수한 성능을 보일 수 있는가?
• RQ2 노이즈가 많고 희소한 시계열 데이터로부터 직접 도함수를 추정하지 않음으로써 더 정확하고 강인한 네트워크 복원이 가능할까?
• RQ3 시계열 데이터와 정적 상태 측정치를 혼합한 데이터 유형을 얼마나 잘 처리할 수 있는가?
• RQ4 경로 샘플링이 조절 연결의 불확실성 정량화와 신뢰도 추정에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 수천 개의 유전자를 포함한 고차원 GRN에도 이 방법이 확장 가능한가?

주요 결과

• BINGO는 IRMA 및 DREAM4 벤치마크 데이터셋에서 dynGENIE3, ELM-GRNNminer, TD-ARACNE와 같은 최신 기술보다 AUC 및 F1 스코어에서 뛰어난 성능을 보였으며, 특히 낮은 샘플링 해상도 조건에서 두각을 나타냈다.
• IRMA 데이터셋에서 BINGO는 후행 확률 임계값이 0.25에서 0.45 사이일 때 최대 5개의 참 양성과 1개의 거짓 양성을 기록했으며, 임계값 0.66–0.85일 경우 6개의 참 양성과 4개의 거짓 양성을 기록했다.
• 후행 확률 히스토GRAM을 통해 BINGO는 IRMA 네트워크의 정확한 조절 구조를 높은 신뢰도로 식별했으며, 진짜 연결과 가짜 연결 간 강한 분리가 나타났다.
• BINGO는 낮은 시간 해상도에 대해 강인함을 입증했다: 시계열 데이터를 평균화하여 샘플링 빈도를 낮춰도 높은 성능를 유지했다.
• 2000변수 네트워크에 대해 각각 21개 시간 포인트를 가진 5개의 시계열 데이터를 사용하여, 24시간 이내에 성공적으로 추론을 수행했으며, 고차원 시스템에 대해 계산적으로 실현 가능했다.
• 예측 상호작용에 대해 신뢰도 기반 필터링이 가능한, 링크에 대한 후행 분포를 통한 불확실성 정량화를 가능하게 하는 프레임워크를 제공했다.