[논문 리뷰] Control of tumour growth distributions through kinetic methods

Luigi Preziosi, Giuseppe Toscani외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 06. 11.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 56인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 종양 크기 분포를 미시적 상호작용을 통해 기술하는 새로운 운동론적 모델을 제안하며, 정밀한 피드백 제어 치료를 가능하게 한다. 변수 계수를 가진 포켈-플랑크 방정식으로 스케일링할 경우, 제어가 이동 연산자를 수정하여 고체 꼬리를 가진 일반화된 감마 분포에서 얇은 꼬리 형태로 평형 분포를 이동시킴으로써, 큰 통제 불가능한 종양의 위험을 크게 감소시킴을 보여준다.

ABSTRACT

The mathematical modeling of tumor growth has a long history, and has been mathematically formulated in several different ways. Here we tackle the problem in the case of a continuous distribution using mathematical tools from statistical physics. To this extent, we introduce a novel kinetic model of growth which highlights the role of microscopic transitions in determining a variety of equilibrium distributions. At variance with other approaches, the mesoscopic description in terms of elementary interactions allows to design precise microscopic feedback control therapies, able to influence the natural tumor growth and to mitigate the risk factors involved in big sized tumors. We further show that under a suitable scaling both the free and controlled growth models correspond to Fokker--Planck type equations for the growth distribution with variable coefficients of diffusion and drift, whose steady solutions in the free case are given by a class of generalized Gamma densities which can be characterized by fat tails. In this scaling the feedback control produces an explicit modification of the drift operator, which is shown to strongly modify the emerging distribution for the tumor size. In particular, the size distributions in presence of therapies manifest slim tails in all growth models, which corresponds to a marked mitigation of the risk factors. Numerical results confirming the theoretical analysis are also presented.

연구 동기 및 목표

• 세포 수준의 상호작용에 기반한 미시적 운동론적 모델을 개발하여, 결정론적 ODE 모델을 넘어서는 것.
• 伝통적인 ODE 기반 성장 모델의 한계를 해결하며, 생물학적 불확실성에 대처하고 치료법과 매크로스코픽 결과 간의 직접적 연결이 부족한 문제를 해결하는 것.
• 운동론적 프레임워크 내 전이 비율을 수정함으로써 종양 크기 분포에 직접적인 영향을 미치는 미세한 피드백 제어 전략을 설계하는 것.
• 스케일링 하에서 유도된 포켈-플랑크 방정식을 분석하여, 제어가 이동 및 확산 계수를 어떻게 변화시켜 평형 분포를 형상화하는지 규명하는 것.
• 통제된 종양 성장이 얇은 꼬리 분포를 유도함으로써, 큰 치료 난이도를 보이는 종양의 위험성이 감소함을 보여주는 것.

제안 방법

• 환경 자극과 확률적 변동성에 의해 영향을 받는 기본 성장 및 사망 전이를 통해 종양 크기 변화를 기술하는 볼츠만 유형의 운동론적 모델을 수립한다.
• 미세 구조적 성장 역학을 코딩하는 전이 함수를 정의하여 분포 함수의 미시적 진화 방정식 유도를 가능하게 한다.
• 유체역학적 스케일링 근사를 적용하여 변수 확산 및 이동 계수를 가진 포켈-플랑크 유형 방정식을 도출하며, 확률적 성장 과정을 기술한다.
• 치료 개입을 모델링하기 위해 이동 항에 추가 및 곱셈 제어 메커니즘을 도입하며, α(t) 및 xL(t)의 명시적 시간 의존 수정을 포함한다.
• 통제 및 비통제 모델의 정 steady-state 해를 일반화된 감마 분포로 특성화하며, 자유 상태에서는 고체 꼬리, 통제 상태에서는 얇은 꼬리 형태를 취한다.
• 수치 시뮬레이션을 통해 이론적 예측을 검증하며, 제어가 큰 종양 크기로의 분포 이동을 효과적으로 억제함을 보여준다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떻게 미세세포 상호작용과 환경 변동성을 반영하는 종양 성장의 운동론적 모델을 구성할 수 있는가?
• RQ2 피드백 제어가 종양 크기의 정상 상태 분포, 특히 꼬리 행동 측면에서 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 운동론적 모델의 스케일링 근사가 변수 계수를 가진 포켈-플랑크 방정식으로 이어지는가? 이는 종양 크기 역학에 어떤 함의를 지닌다?
• RQ4 제어가 포켈-플랑크 방정식의 이동 연산자에 어떻게 영향을 미치며, 이는 평형 분포의 형성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 통제된 모델이 얇은 꼬리 분포를 생성할 수 있는가? 이는 비통제 상태에 비해 큰 종양의 위험성이 감소함을 시사하는가?

주요 결과

• 비통제 성장 모델은 고체 꼬리가 있는 일반화된 감마 분포로 정상 상태 분포를 유도하며, 이는 큰 종양 크기의 발생 확률이 높다는 것을 시사한다.
• 제안된 제어 전략 하에서 평형 분포는 얇은 꼬리 형태로 이동하여, 큰 위험한 크기의 종양에 도달할 가능성이 크게 감소한다.
• 제어 메커니즘이 포켈-플랑크 방정식의 이동 연산자를 수정하며, 이는 종양 크기 분포를 재형성하는 핵심 요인임을 입증한다.
• 운동론적 모델의 스케일링 근사는 변수 확산 및 이동 계수를 가진 포켈-플랑크 방정식을 유도하며, 이는 미세 구조적 상호작용과 매크로스코픽 역학 간의 엄밀한 연결을 가능하게 한다.
• 수치 결과는 제어된 모델이 큰 종양과 관련된 위험 요소를 뚜렷이 완화함을 확인하며, 꼬리 행동의 변화로 이를 입증한다.
• 모델은 세포 수준의 치료 작용과 매크로스코픽 결과 간의 체계적 연결을 제공하며, 분포 특성의 명시적 제어를 통해 치료 스케줄 최적화의 길을 열어준다.