[논문 리뷰] Controlling mRNA Translation

Yoram Zarai, Michael Margaliot외 2명|arXiv (Cornell University)|2016. 02. 06.

RNA and protein synthesis mechanisms인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 메신저 RNA 번역을 제어하기 위해 리보솜 유량 모델(RFM)을 사용한다. RFM는 mRNA 사슬의 리보솜 밀도를 모델링하는 미분방정식 시스템이다. 모든 전이율이 시간에 따라 변할 때, 어떤 원하는 리보솜 밀도 프로파일과 단백질 생산률이라도 점점이 도달할 수 있음을 증명한다. 한 전이율만 제어할 경우, 고정된 전이율에 의해 결정된 타당한 범위 내에서 생산률을 조정할 수 있다.

ABSTRACT

The ribosomal density along the coding region of the mRNA molecule affect various fundamental intracellular phenomena including: protein production rates, organismal fitness, ribosomal drop off, and co-translational protein folding. Thus, regulating translation in order to obtain a desired ribosomal profile along the mRNA molecule is an important biological problem. We study this problem using a model for mRNA translation, called the ribosome flow model (RFM). In the RFM, the mRNA molecule is modeled as chain of n sites. The n state-variables describe the ribosomal density profile along the mRNA molecule, whereas the transition rates from each site to the next are controlled by n+1 positive constants. To study the problem of controlling the density profile, we consider some or all of the transition rates as time-varying controls. We consider the following problem: given an initial and a desired ribosomal density profile, determine the time-varying values of the transition rates that steer the RFM to this density profile, if they exist. Specifically, we consider two control problems. In the first, all transition rates can be regulated and the goal is to steer the ribosomal density profile and the protein production rate from a given initial value to a desired value. In the second, a single transition rate is controlled and the goal is to steer the production rate to a desired value. In the first case, we show that the system is controllable, i.e. the control is powerful enough to steer the RFM to any desired value, and we provide closed-form expressions for constant control functions (or transition rates) asymptotically steering the RFM to the desired value. For the second problem, we show that the production rate can be steered to any desired value in a feasible region determined by the other, constant transition rates. We discuss some of the biological implications of these results.

연구 동기 및 목표

• 리보솜 밀도 프로파일을 조절하여 단백질 생산을 최적화하고 공역합성 접힘을 개선하는 생물학적 과제를 해결하기 위해.
• 리보솜 유량 모델(RFM)에서 시간에 따라 변하는 전이율이 초기 리보솜 밀도 프로파일에서 원하는 프로파일로 시스템을 이동시킬 수 있는지 여부를 규명하기 위해.
• 다양한 제어 구성에서 원하는 단백질 생산률을 달성하는 데 가능한 제어 법칙의 타당성과 구조를 조사하기 위해.
• 모든 전이율을 제어하는 것과 단일 전이율만 제어하는 것의 영향을 비교하여 시스템의 제어 가능성과 생산률 도달 가능성에 미치는 영향을 분석하기 위해.

제안 방법

• 리보솜 밀도가 n개의 위치에서 어떻게 변화하는지를 기술하는 미분방정식을 사용하여 메신저 RNA 번역을 연속시간, 결정론적 시스템으로 모델링한다. 이는 리보솜 유량 모델(RFM)을 기반으로 한다.
• 연속된 리보솜 위치 간 전이율을 시간에 따라 변하는 제어 입력으로 표현하여 리보솜 유량을 동적으로 제어할 수 있도록 한다.
• 두 가지 제어 문제를 설정한다: 전체 제어(모든 전이율 조정 가능)와 단일 전이율 제어(한 전이율만 변동, 나머지는 고정). 두 경우 모두 원하는 리보솜 밀도와 생산률에 도달하는 것을 목표로 한다.
• 수학적 분석을 통해 전체 제어 하에서 RFM의 제어 가능성을 증명하고, 원하는 상태로 점점이 수렴하는 상수 제어 입력에 대한 닫힌 형태의 표현식을 유도한다.
• 나머지 전이율이 고정되어 있을 때 단일 전이율만 제어하는 조건에서 단백질 생산률의 타당 영역을 규명한다.
• 동역학 시스템 이론을 적용하여 제어 입력 하에서 RFM의 안정성, 수렴성 및 목표 상태 도달 가능성에 대해 분석한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 시간에 따라 변하는 전이율을 사용할 때 리보솜 유량 모델(RFM)이 어떤 초기 리보솜 밀도 프로파일이든 원하는 프로파일로 이동시킬 수 있는가?
• RQ2 단일 전이율만 제어할 경우, 도달 가능한 단백질 생산률의 집합은 무엇이며, 고정된 전이율에 어떻게 의존하는가?
• RQ3 상수 전이율이 원하는 리보솜 밀도와 생산률로 RFM를 점점이 이동시킬 수 있는 조건는 무엇인가?
• RQ4 비선형 동역학과 밀도에 의존하는 전이율이 존재하는 상황에서도 RFM의 구조는 어떻게 제어 가능성을 가능하게 하는가?
• RQ5 조절 가능한 전이율을 통해 리보솜 밀도 프로파일과 단백질 출력을 제어할 수 있다는 것은 어떤 생물학적 함의를 지닌다?

주요 결과

• 모든 전이율이 시간에 따라 변할 경우 RFM는 완전히 제어 가능하며, 어떤 원하는 리보솜 밀도 프로파일과 단백질 생산률이라도 점점이 도달할 수 있다.
• 원하는 정적 상태 밀도와 생산률로 RFM를 이동시키는 데 사용할 수 있는 상수 전이율에 대한 닫힌 형태의 표현식이 존재한다. 이는 제어 설계의 예측 가능성을 보장한다.
• 단일 전이율만 제어할 경우, 고정된 전이율에 의해 결정된 타당한 구간 내에서는 생산률을 원하는 값으로 조정할 수 있지만, 그 이상은 불가능하다.
• 단일 전이율 제어 하에서의 생산률 타당 영역은 유한하며, 고정된 전이율의 값에 대해 연속적으로 의존한다.
• 상수 제어 입력 하에서 시스템은 목표 상태로 수렴하므로 실용적인 안정성과 초기 조건에 대한 강건성을 보인다.
• 결과는 합성 생물학의 응용에서 조절 가능한 전이율을 활용하여 원하는 번역 동역학과 출력 수준을 갖는 mRNA 서열을 설계할 수 있음을 시사한다.