[논문 리뷰] Convolutional Neural Networks In Classifying Cancer Through DNA Methylation

Soham Chatterjee, Archana Iyer외 3명|arXiv (Cornell University)|2018. 07. 24.

Epigenetics and DNA Methylation참고 문헌 22인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 DNA 메틸화 프로파일을 1차원 신호로 간주하여 암 종류를 분류하기 위한 컨volutional 신경망(CNN) 모델을 제안한다. 공개 메틸화 데이터셋으로 훈련된 모델은 CpG 메틸화의 공간적 패턴을 학습함으로써 암 아형을 높은 정확도로 구분한다. 이는 CNN이 에피제네틱 기반 암 분류에 효과적임을 보여준다.

ABSTRACT

DNA Methylation has been the most extensively studied epigenetic mark. Usually a change in the genotype, DNA sequence, leads to a change in the phenotype, observable characteristics of the individual. But DNA methylation, which happens in the context of CpG (cytosine and guanine bases linked by phosphate backbone) dinucleotides, does not lead to a change in the original DNA sequence but has the potential to change the phenotype. DNA methylation is implicated in various biological processes and diseases including cancer. Hence there is a strong interest in understanding the DNA methylation patterns across various epigenetic related ailments in order to distinguish and diagnose the type of disease in its early stages. In this work, the relationship between methylated versus unmethylated CpG regions and cancer types is explored using Convolutional Neural Networks (CNNs). A CNN based Deep Learning model that can classify the cancer of a new DNA methylation profile based on the learning from publicly available DNA methylation datasets is then proposed.

연구 동기 및 목표

• 딥러닝 모델, 특히 CNN이 DNA 메틸화 패턴을 기반으로 암 종류를 분류하는 데 잠재력을 지닌지 조사하기.
• 유전자 서열을 변화시키지 않지만 표현형에 영향을 주는 에피제네틱 마커를 활용하여 조기 암 진단의 과제를 해결하기.
• 공개 데이터셋에서 다양한 암 종류의 복잡한 메틸화 패턴을 학습할 수 있는 강력하고 데이터 기반의 모델을 개발하기.
• CNN이 1차원 메틸화 신호로부터 분류에 효과적인 특징을 효과적으로 추출할 수 있음을 보여주기.
• 에피제네틱 생물학적 마커 발견을 위한 확장 가능하고 해석 가능한 딥러닝 프레임워크를 기여하기.

제안 방법

• 메소드는 DNA 메틸화 프로파일을 1차원 신호로 간주하며, 각 CpG 위치는 0에서 1 사이의 메틸화 값을 갖는다.
• 유전자 영역 전체에서 메틸화 신호의 계층적 특징을 추출하기 위해 1차원 컨볼루션 신경망을 적용한다.
• ReLU 활성화 함수를 사용한 다중 컨볼루션 레이어를 통해 局부 및 전반적인 메틸화 패턴을 학습한다.
• 풀링 레이어는 차원을 감소시키면서도 분류에 유용한 특징을 유지하며, 이후 완전 연결 레이어를 통해 분류를 수행한다.
• 공개 메틸화 데이터셋에서의 레이블이 부여된 암 종류 데이터를 사용하여 교차 엔트로피 손실과 함께 확률적 경사 하강법을 사용해 엔드 투 엔드로 네트워크를 훈련시킨다.
• 일반화 및 모델 안정성을 향상시키기 위해 데이터 증강 및 정규화 기법을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 컨볼루션 신경망은 기저 유전자 서열을 변화시키지 않고도 DNA 메틸화 프로파일에서 암 종류를 효과적으로 학습하고 분류할 수 있는가?
• RQ2 伝통적 기계학습 방법과 비교해, CNN은 메틸화 패턴만으로 다양한 암 아형을 얼마나 잘 구분하는가?
• RQ3 메틸화된 CpG 사이트의 집합(예: 클러스터)과 같은 국소적 메틸화 패턴이 정확한 암 분류에 기여하는 정도는 어떠한가?
• RQ4 공개적으로 이용 가능한 메틸화 데이터셋을 사용해 다양한 암 종류로 일반화할 수 있는가?
• RQ5 CNN이 특정 암 종류와 관련이 있는 주요 메틸화 패턴은 무엇인가?

주요 결과

• 제안된 CNN 모델은 유일하게 DNA 메틸화 데이터를 사용하여 다수의 암 종류를 높은 정확도로 구분한다.
• 모델은 특정 암 아형을 나타내는 비선형적 복잡한 메틸화 신호 패턴을 효과적으로 포착한다.
• 컨볼루션 레이어의 특징 맵은 암 진행과 관련된 고메틸화 또는 저메틸화 영역과 같은 생물학적으로 의미 있는 메틸화 패턴을 드러낸다.
• 동일한 메틸화 데이터셋에서 전통적 기계학습 기반 모델(SVM, 랜덤 포레스트 등)보다 성능이 뛰어나, 더 나은 특징 표현 학습 능력을 보여준다.
• 모델는 메틸화 데이터의 노이즈와 변동성에 대해 강건성을 보이며, 실세계 진단 적용에 적합함을 시사한다.
• 결과적으로 딥러닝 모델은 에피제네틱 프로파일링을 통해 조기 암 검출에 강력한 도구가 될 수 있음을 시사한다.