[논문 리뷰] Cooperativity, sensitivity and noise in biochemical signaling

William Bialek, Sima Setayeshgar|ArXiv.org|2005. 12. 31.

Advanced Biosensing Techniques and Applications인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 생화학적 신호전달에서 협동성이 반응 감도를 향상시키지만, 리간드 농도의 확산 노이즈에 의해 정해진 기본 물리적 감도 한계를 줄이지 못함을 보여준다. 협동성은 운동 노이즈를 억제하지만, 버그-퍼셀의 확산 노이즈 바닥은 변하지 않으며, 이는 협동 시스템이 원칙적으로 비협동 시스템보다 더 작은 신호를 감지할 수 없다는 것을 의미한다.

ABSTRACT

Cooperative interactions among the binding of multiple signaling molecules is a common mechanism for enhancing the sensitivity of biological signaling systems. It is widely assumed that this increase in sensitivity of the mean response implies the ability to detect smaller signals. We show that, quite generally, there is a component of the noise in such systems that can be traced to the random arrival of the signaling molecules at their receptor sites, and this diffusive noise is not reduced by cooperativity. Cooperativity makes it easier for real systems to reach this physical limit, but cannot reduce the limit itself.

연구 동기 및 목표

• 리간드 수용체 결합에서의 협동성이 작은 농도 변화 감지의 기본 노이즈 바닥을 줄이는지 조사하는 것.
• 협동 시스템이 확산과 열운동 불확실성에 의해 정해진 물리적 감지 한계를 초월할 수 있는지 확인하는 것.
• 분자 감지에서 협동성의 역할과 버그-퍼셀 노이즈 한계를 조율하는 것.
• 내부 수용체 상태와 결합 동역학이 신호 반응 노이즈에 기여하는 방식을 분석하는 것.
• 확산 노이즈 바닥이 심지어 높은 협동성 조건에서도 절대적 한계임을 확립하는 것.

제안 방법

• 통계역학과 자유 에너지 표면를 사용하여 다중 결합 상태를 가진 수용체 시스템을 체계화하였다.
• 변동-소산 정리를 적용하여 수용체 점유도의 변동과 반응 감도 및 노이즈 사이의 관계를 규명하였다.
• 화학적 퍼텐셜과 리간드 농도 변화에 대한 수용체 상태 분포의 감도를 유도하였다.
• 주파수 도메인 분석을 사용하여 노이즈 전력 스펙트럼을 계산하고 효과적인 농도 노이즈 바닥을 추출하였다.
• 버그-퍼셀 한계에 해당하는 확산 노이즈와 결합/해리 동역학에 기인한 운동 노이즈를 분리하는 일반화된 노이즈 모델을 도입하였다.
• 명시적인 속도 상수와 협동성 매개변수를 가진 전사 인자 결합의 이중 상태 모델을 사용하여 결과를 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 리간드 결합에서의 협동성이 생화학적 신호전달에서 농도 감지의 기본 물리적 한계를 줄일 수 있는가?
• RQ2 협동성이 리간드 농도의 미세한 변화에 대한 수용체 점유도 노이즈에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 협동 시스템이 버그-퍼셀의 확산 노이즈 한계에 얼마나 가까이 다가설 수 있는가?
• RQ4 분자 감지에서 운동 노이즈(결합/해리에 기인)가 확산 노이즈에 비해 어떤 기여를 하는가?
• RQ5 협동성을 높여도 극복할 수 없는 신호 감지의 물리적 한계가 존재하는가?

주요 결과

• 협동성은 신호 감지 한계에 기여하는 운동 노이즈 기여도를 줄이지만, 리간드 확산에 의해 결정되는 확산 노이즈 바닥은 변화시킬 수 없다.
• 농도 감지의 물리적 한계는 버그-퍼셀 공식으로 주어지며, $ \Delta c / \bar{c} \sim 1 / \sqrt{D \ell \bar{c} \tau_{\rm avg}} $, 이는 협동성에 의해 변화되지 않는다.
• 높은 수용체 협동 결합 부위 수 $ N_r $ 가 존재할 경우 운동 노이즈 항은 무시 가능해지며, 이로 인해 시스템은 확산 노이즈 한계에 가까워진다.
• 수용체 반응의 노이즈는 두 항으로 구성된다: 하나는 리간드의 확산 도착에 기인한 것(버그-퍼셀 한계), 다른 하나는 내부 수용체 역학에 기인한 것인데, 이는 협동성에 의해 억제된다.
• 어느 정도의 협동성 조건이라도, 시스템은 확산 노이즈 바닥 이하의 분수 농도 변화를 감지할 수 없다.
• 변동-소산 정리는 수용체 점유도의 노이즈가 열역학적으로 제약을 받으며, 단지 증폭만으로는 감소시킬 수 없음을 확인한다.