[논문 리뷰] Correlation-sharing for detection of differential gene expression

Robert Tibshirani, Larry Wasserman|ArXiv.org|2006. 08. 02.

Gene expression and cancer classificationBiochemistry, Genetics and Molecular Biology참고 문헌 10인용 수 22

한 줄 요약

이 논문은 생물학적 경로 공발현을 활용하여 유전자 간 상관관계 이웃 영역 내의 t통계량을 평균화하는 상관관계 공유(correlation-sharing) 방법을 제안한다. 이는 전형적인 t통계량 임계값 설정에 비해 가짜 발현 유전자 수를 감소시키며, 특히 상관관계가 있는 차등 발현 유전자에 대해 성능을 향상시킨다. 이 방법은 마이크로어레이 외에도 단백질 질량 분석 등 다른 데이터 유형으로도 확장 가능하다.

ABSTRACT

We propose a method for detecting differential gene expression that exploits the correlation between genes. Our proposal averages the univariate scores of each feature with the scores in correlation neighborhoods. In a number of real and simulated examples, the new method often exhibits lower false discovery rates than simple t-statistic thresholding. We also provide some analysis of the asymptotic behavior of our proposal. The general idea of correlation-sharing can be applied to other prediction problems involving a large number of correlated features. We give an example in protein mass spectrometry.

연구 동기 및 목표

• 유전자 간 상관관계를 활용하여 마이크로어레이 데이터에서 차등 발현 유전자 탐지 성능을 향상시키는 것.
• 기존의 t통계량 임계값 설정에 비해 유전자 선택 시 가짜 발현 유전자 수(FDR)를 감소시키는 것.
• 임의의 클러스터링 파라미터가 필요로 하지 않는, 지역적 상관관계 구조에 적응 가능한 강인하고 단순한 방법을 개발하는 것.
• 이를 이원 분류 이외의 결과, 예를 들어 생존 데이터나 연속형 반응 변수 등으로 일반화하는 것.
• 실제 및 시뮬레이션 마이크로어레이 데이터셋과 단백질 질량 분석 데이터셋을 대상으로 방법을 검증하는 것.

제안 방법

• 각 유전자에 대해 표준 이중표본 t통계량을 계산한다.
• 각 유전자 i에 대해, 유전자 i와 상관계수가 $ \geq \rho $인 유전자들을 포함하는 상관관계 이웃 영역 $ C_\rho(i) $를 정의한다.
• 각 유전자 i에 대해 $ u_i = \max_{\rho \in [0,1]} \text{ave}_{j \in C_\rho(i)} |T_j| $를 계산하며, 이는 평균 절대 t통계량을 최대화하는 $ \rho $를 선택한다.
• 상관관계 공유 점수를 $ r_i = \text{sign}(T_i) \cdot u_i $로 정의하여 방향성을 유지한다.
• 가짜 발현 유전자 수(FDR) 추정을 위해 순열 기반 방법을 사용하여 $ |r_i| > c $인 유전자들을 유의미한 것으로 식별한다.
• t통계량을 적절한 점수 통계량(예: 생존 분석의 경우 부분우도)으로 대체하여 이원 분류 및 생존 결과에 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 간 상관관계를 활용하면 단일 변수 t통계량 임계값 설정에 비해 차등 발현 유전자 탐지 성능을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 비영향 유전자와 비영향 유전자 간 잔류 상관관계 구조에 따라 상관관계 공유의 성능는 어떻게 달라지는가?
• RQ3 탐지 능력을 최대화하기 위해 최적의 이웃 영역 크기와 상관계수 임계값 $ \rho $는 무엇인가?
• RQ4 진짜 차등 발현이 희박하고 군집되어 있을 경우, 상관관계 공유가 낮은 가짜 발현 유전자 수를 유지하는가?
• RQ5 이 방법은 생존 또는 연속형 반응 변수와 같은 이원 분류 외 결과로 일반화될 수 있는가?

주요 결과

• 상관관계가 있는 비영향 유전자를 포함하는 시뮬레이션 데이터에서, 상관관계 공유 방법은 전형적인 t통계량 임계값 설정에 비해 가짜 양성과 가짜 음성 모두를 감소시켰다.
• 비영향 유전자가 그룹 효과 이전에 상관관계가 없었을 경우, 상관관계 공유의 이점은 사라졌으며, 이는 비영향 유전자 간 상관관계가 필수적임을 확인한다.
• 4개의 실제 암 데이터셋(skin, breast, BRCA, lymphoma)에서 상관관계 공유 방법은 다양한 임계값 설정에서도 일관되게 FDR을 감소시키고 탐지 능력을 향상시켰다.
• 피부암 데이터셋에서 상관관계 공유 방법을 사용했을 때 100개의 유전자를 선별했고, 그 중 18개는 단독 t통계량으로는 탐지되지 않았다. 이는 민감도 향상의 증거이다.
• 단백질 질량 분석 데이터에서는 상관관계가 높은 이웃 피크들 간의 신호를 평균화하여 더 많은 관련 피크를 탐지할 수 있었다.
• 점근적 분석 결과, 이웃 영역 크기를 적응적으로 선택할 경우 상관관계 공유 방법이 검정 통계량의 비중앙성(non-centrality)을 향상시킬 수 있으며, 특히 일반적인 상관관계 구조에서 유의미한 개선이 가능하다.