[논문 리뷰] Currency metabolites and network representations of metabolism

Petter Holme, Mikael Huss|arXiv (Cornell University)|2008. 06. 17.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 기능 모듈 겹침과 화학적 화합물 대사물질 식별을 평가함으로써 대사 시스템의 네 가지 그래프 기반 네트워크 표현 방식—특히 생화학 반응을 그래프로 모델링하는 최적의 방법을 평가한다. 결과적으로 반응에 관여하는 모든 대사물질이 상호로 연결된 물질 네트워크가 다른 모델들보다 기능적 및 생화학적 관련성을 더 잘 유지하는 것으로 나타났다.

ABSTRACT

One approach to studying the system-wide organization of biochemistry is to use statistical graph theory. Even in such a heavily simplified method, which disregards most of the dynamic aspects of biochemistry, one is faced with fundamental questions, such as how the chemical reaction systems should be reduced to a graph retaining as much functional information as possible from the original reaction system. In such graph representations, should the edges go between substrates and products, or substrates and substrates, or both? Should vertices represent substances or reactions? Different definitions encode different information about the reaction system. In this paper we evaluate four different graph representations of metabolism, applied to data from different organisms and databases. The graph representations are evaluated by comparing the overlap between clusters (network modules) and annotated functions, and also by comparing the set of identified currency metabolites with those that other authors have identified using qualitative biological arguments. We find that a substance network, where all metabolites participating in a reaction are connected, is relatively better than others, evaluated both with respect to the functional overlap between modules and functions and to the number and identity of identified currency metabolites.

연구 동기 및 목표

• 통계적 그래프 이론을 활용하여 체계적 대사를 모델링하기 위한 최적의 그래프 표현 방식을 규명하기 위해.
• 네트워크 모델링의 근본적인 설계 선택 사항을 다루기 위해: 정점이 대사물질이냐 반응이냐, 그리고 간선이 어떻게 연결되어야 하는지.
• 네트워크 모듈 간의 기능적 일관성과 애너테이션된 생물학적 기능 간의 유지 정도를 가장 잘 평가하는 네트워크 모델을 평가하기 위해.
• 각 모델에서 식별된 대사물질 대사물질을 질적 생물학적 추론에 의해 확립된 것과 비교하기 위해.
• 다양한 네트워크 구조가 대사의 기능적 및 생화학적 조직을 얼마나 잘 반영하는지 평가하기 위해.

제안 방법

• 네 가지의 구별되는 네트워크 표현 방식을 구성하기 위해: (1) 기질-생산 간선 네트워크, (2) 기질-기질 네트워크, (3) 반응 중심 네트워크, (4) 반응당 모든 대사물질 간 완전 연결을 갖는 물질 네트워크.
• 다양한 생물 및 데이터베이스의 대사 데이터를 사용하여 각 모델을 적용함으로써 다수 생물 간의 일반화 가능성을 확보하기 위해.
• 각 표현 방식에서 네트워크 모듈(높은 연결성을 가진 부분 그래프)을 식별하기 위해 클러스터링 알고리즘을 적용하기 위해.
• 통계적 또는 의미적 유사도 측정 기준을 사용하여 네트워크 모듈 간의 기능적 겹침을 애너테이션된 생물학적 기능과 측정하기 위해.
• 다양한 반응에 걸쳐 높은 연결성을 가진 노드로 대사물질 대사물질을 식별하고, 이들의 정체성과 수를 이전 생물학적 연구에서의 결과와 비교하기 위해.
• 모듈의 기능적 일관성과 알려진 대사물질 대사물질을 복원하는 정확도를 기반으로 각 모델의 성능을 평가하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 네트워크 모듈 간의 기능적 관계와 애너테이션된 생물학적 기능 간의 유지 정도를 가장 잘 보존하는 대사 네트워크 표현 방식은 무엇인가?
• RQ2 다양한 그래프 정의 방식(예: 반응 중심 대비 대사물질 중심)은 생물학적으로 의미 있는 네트워크 모듈 식별에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 어느 네트워크 모델이 질적 생물학적 분석에 의해 정의된 알려진 대사물질 대사물질을 가장 정확하게 식별하는가?
• RQ4 네트워크 구조의 선택이 높은 연결성을 가지며 기능적으로 중심이 되는 대사물질 탐지에 얼마나 영향을 미치는가?
• RQ5 동역학적 또는 반응 속도 매개변수 없이 순수하게 구조적 네트워크 모델이 대사 시스템 조직의 핵심 특징을 여전히 반영할 수 있는가?

주요 결과

• 반응에 관여하는 모든 대사물질이 상호로 연결된 물질 네트워크 모델이 네트워크 모듈과 애너테이션된 생물학적 기능 간의 연결을 가장 잘 유지하는 것으로 나타났다.
• 이 모델은 다른 표현 방식에 비해 네트워크 클러스터 간의 기능적 일관성이 더 높았으며, 알려진 생물학적 경로와의 일치도가 높았다.
• 물질 네트워크는 더 많은 알려진 대사물질 대사물질을 식별했고, 그 정체성이 질적 생물학적 추론에 의해 이전에 식별된 것과 매우 유사했다.
• 기질-생산 네트워크나 반응 중심 네트워크와 같은 다른 모델들은 생물학적으로 의미 있는 클러스터를 생성하지 못했고, 핵심 대사물질 대사물질을 효과적으로 복원하지 못했다.
• 결과적으로 반응 내 대사물질 간의 완전한 연결성이 대사 성분의 기능적 통합을 더 잘 반영하는 것으로 나타났다.
• 본 연구는 대사 시스템의 체계적 분석을 위한 강력한 프레임워크로 대사물질 중심의 완전 연결 네트워크를 사용할 것을 실증적으로 지지한다.