[논문 리뷰] De novo antibody design with SE(3) diffusion

Daniel Cutting, Frédéric A. Dreyer외 3명|arXiv (Cornell University)|2024. 05. 13.

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research인용 수 10

한 줄 요약

IgDiff는 설계 가능한 새로운 백본 구조를 생성하고 실험적 발현을 보여주는 항체 가변 도메인 확산 모델이며, 항체 설계 작업에서 최첨단 백본 확산 모델을 능가합니다.

ABSTRACT

We introduce IgDiff, an antibody variable domain diffusion model based on a general protein backbone diffusion framework which was extended to handle multiple chains. Assessing the designability and novelty of the structures generated with our model, we find that IgDiff produces highly designable antibodies that can contain novel binding regions. The backbone dihedral angles of sampled structures show good agreement with a reference antibody distribution. We verify these designed antibodies experimentally and find that all express with high yield. Finally, we compare our model with a state-of-the-art generative backbone diffusion model on a range of antibody design tasks, such as the design of the complementarity determining regions or the pairing of a light chain to an existing heavy chain, and show improved properties and designability.

연구 동기 및 목표

• 항체를 위한 구조 기반 생성 모델링을 통한 데 노보 단백질 설계 동기 부여.
• 쌍으로 연결된 무거운 체인과 경쇄 체인 가변 영역을 다루도록 SE(3) 확산을 확장한다.
• 생성된 항체의 설계 가능성, 새로움 및 실험적 발현 가능성을 평가한다.
• IgDiff를 항체 엔지니어링 작업에서 최첨단 백본 확산 모델과 비교한다.
• 설계 작업(CDR 설계, 가벼운 체인 매칭, CDRH3 길이 변화)을 제시하고 성능을 평가한다.

제안 방법

• 쌍으로 연결된 무거운 체인과 경쇄 체인을 갖춘 항체 백본에서 SE(3) 확산 프레임워크를 채택한다(SE(3)^N).
• 백본을 SE(3)의 프레임 T_i로 표현하고, N*, C_alpha*, C, O 좌표 및 SO(2)에서의 비틀림 psi로 구성한다.
• L_DSM 손실로 학습된 점수 네트워크 s_theta를 갖는 리만 기하 기반 점수 모델을 사용한다(denoising score matching 손실).
• 손실을 평행 이동 및 회전 구성요소로 분해하고(L_DSM = L_DSM^x + L_DSM^r) t≈0 근처에 보조 손실 L_bb 및 L_2D를 추가하여 백본의 미세한 세부 정보를 향상시킨다.
• OAS의 합성 항체 구조(ABB2-예측)로 학습하고 FrameDiff 가중치를 미세 조정하며 체인 분리 인코딩 및 체인 유형 마스킹을 포함한다.
• 지오데식 워크와 함께 SE(3)^N에서 Euler–Maruyama를 통해 샘플링을 수행하고, 예측된 토션 psi로부터 O 원자를 재구성하며 시퀀스를 예측하기 위해 역접힘을 위한 AbMPNN을 사용한다.

Figure 1: Left: Schematic representation of an antibody. Centre: Backbone atoms of the variable region, showing both a heavy (green) and light (blue) chain domain. Right: The parametrisation of residues into frames used by the diffusion model, with each frame consisting of four heavy atoms connected

실험 결과

연구 질문

• RQ1 IgDiff가 설계 가능하고 새로운 쌍의 무거운 체인/경쇄 체인 항체 가변 영역을 생성할 수 있는가?
• RQ2 IgDiff가 항체 설계 작업에서 기존의 백본 확산 모델(RFDiffusion 등)과 어떻게 비교되는가?
• RQ3 생성된 항체의 설계 가능성과 새로움(비정도 분포, CDR 루프 정형화)은 어떠한가?
• RQ4 IgDiff가 생성한 항체가 높은 발현으로 발현 가능하고 항체 특이적 역접힘을 통한 서열 복원에서 구조적 완전성을 유지하는가?
• RQ5 CDR 설계 전체, 경쇄 설계, CDRH3 길이 변화와 같은 설계 작업에서 조건부 설계의 효과는 어떠한가?

주요 결과

• IgDiff는 참조 항체 분포와의 양호한 일치로 새로운 결합 영역과 백본 이면 방향을 가진 매우 설계 가능한 항체를 생성한다.
• 생성된 항체는 OAS 유래 구조와의 Ramachandran 분포를 보이고 대부분의 영역에서 그릇된 영역 없이 scRMSD < 2 Å를 달성한다.
• 생성 항체의 약 88%가 영역별 설계 가능성 테스트를 통과하며, 전체 가변 도메인에서 RMSPE 기반 일관성 검사도 79.1%를 통과한다.
• 비조건 IgDiff 설계는 CDR H3의 새로움과 CDR 루프 간 다양성에서 현저한 차이를 보이며, 가장 가까운 훈련 샘플과의 평균 CDR H3 RMSD가 약 1.39–1.50 Å 수준이다.
• 실험적 검증: 28개의 선택된 항체 서열이 고수율로 발현되어 IgDiff 설계의 실용적 타당성을 확인했다.
• 조건부 설계 과제에서 IgDiff는 대부분의 영역에서 자기 일관성(scRMSD) 및 정규 클러스터 매칭에서 RFDiffusion보다 우수했고, 경쇄 설계 및 CDRH3 길이 변경에서도 상당한 개선이 나타났다.

Figure 2: Examples of IgDiff generated antibody structures. Light chains are highlighted in blue, heavy chains in green. (A-B) Unconditionally generated antibodies. (A) IgDiff generated antibody (dark green/dark blue) compared to ABodyBuilder2 prediction on the lowest self-consistency RMSD sequence