[논문 리뷰] De novo PROTAC design using graph-based deep generative models

Divya Nori, Connor W. Coley외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 11. 04.

Protein Degradation and Inhibitors인용 수 14

한 줄 요약

이 논문은 공백 그래프에서부터 새로운 PROTAC 유사 분자를 일련의 원자로 생성하는 그래프 기반 딥 생성 모델을 제안하며, 향상된 트리 기반 대체 모델을 통한 분해 활성 예측을 지도로 하는 정책 그래เดียน트 강화 학습을 활용한다. 최적화 후, 모델은 IRAK3에 대한 예측 분해 활성을 50%에서 80% 이상으로 향상시키며, 화학적 타당성은 거의 완벽한 수준을 유지한다. 이는 대규모이고 복잡한 PROTAC(최대 140개의 무거운 원자 포함)를 효과적으로 생성했음을 보여준다.

ABSTRACT

PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) are an emerging therapeutic modality for degrading a protein of interest (POI) by marking it for degradation by the proteasome. Recent developments in artificial intelligence (AI) suggest that deep generative models can assist with the de novo design of molecules with desired properties, and their application to PROTAC design remains largely unexplored. We show that a graph-based generative model can be used to propose novel PROTAC-like structures from empty graphs. Our model can be guided towards the generation of large molecules (30--140 heavy atoms) predicted to degrade a POI through policy-gradient reinforcement learning (RL). Rewards during RL are applied using a boosted tree surrogate model that predicts a molecule's degradation potential for each POI. Using this approach, we steer the generative model towards compounds with higher likelihoods of predicted degradation activity. Despite being trained on sparse public data, the generative model proposes molecules with substructures found in known degraders. After fine-tuning, predicted activity against a challenging POI increases from 50% to >80% with near-perfect chemical validity for sampled compounds, suggesting this is a promising approach for the optimization of large, PROTAC-like molecules for targeted protein degradation.

연구 동기 및 목표

• PROTAC는 대규모이고 복잡한 이기능 분자로서 단백질 분해를 표적으로 삼는다.
• 공개 데이터가 희소한 상황에서도 높은 분해 잠재력을 지닌 PROTAC를 설계하는 도전 과제를 해결한다.
• 시드 서브스트럭처가 필요 없이 원자 단위로 PROTAC 유사 구조를 생성한다.
• 강화 학습을 통해 예측된 높은 분해 활성을 지닌 분자를 생성할 확률을 향상시킨다.
• 해석 가능한 기계 학습과 생성 모델링을 활용한 오픈소스 및 재현 가능한 소프트웨어 워크플로우를 제공한다.

제안 방법

• 공백 그래프에서 출발해 화학적價성과 연결성 규칙을 학습하는 그래프 기반 딥 생성 모델(GraphINVENT)을 사용하여 PROTAC 유사 분자를 원자 단위로 생성한다.
• 공개된 PROTAC 데이터를 기반으로 부스팅 트리 대체 모델을 학습하여 분해 활성(DC50)을 스칼라 점수로 예측하며, 이를 강화 학습의 보상 함수로 활용한다.
• 정책 그래디언트 기반 강화 학습을 적용하여, 더 높은 예측 분해 활성을 지닌 분자를 향해 생성 모델을 유도한다. 이때 다목적 점수 함수를 사용한다.
• 200단계의 강화 학습 최적화를 통해 모델을 미세 조정하며, 예측 활성과 화학적 타당성 양쪽을 최적화한다.
• 이 방법은 IRAK3 타겟에 적용되어 사전 서브스트럭처 제약 없이 새로운 PROTAC 유사 구조를 생성한다.
• 생성된 분자들은 기존 분해제와의 서브스트럭처 유사도와 화학적 타당성(최종 모델에서 100%)을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 공백 그래프에서 시드 서브스트럭처 없이 그래프 기반 딥 생성 모델이 새로운 PROTAC 유사 분자를 일련의 원자로 생성할 수 있는가?
• RQ2 분해 활성 예측을 위한 대체 모델을 기반으로 한 강화 학습이 생성된 분자들 중 예측 활성 PROTAC 비율을 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 희소한 공개 PROTAC 데이터로 학습된 모델이 기존 분해제에 포함된 서브스트럭처를 지닌 화학적으로 타당한 대규모 분자(30~140개의 무거운 원자)를 얼마나 잘 생성할 수 있는가?
• RQ4 제한된 및 불균형한 공개 데이터로 학습된 부스팅 트리 대체 모델이 PROTAC 분해 잠재력(DC50)을 얼마나 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ5 정책 그래디언트 강화 학습에 메모리 인식 손실 함수를 통합하면 높은 활성 PROTAC 후보를 더 효과적으로 생성할 수 있는가?

주요 결과

• 그래프 기반 딥 생성 모델은 최종 미세 조정된 모델에서 최대 139개의 무거운 원자를 지닌 PROTAC 유사 분자를 100% 화학적 타당성으로 성공적으로 생성했다.
• 200단계의 강화 학습을 거친 후, IRAK3에 대한 예측 활성 PROTAC 비율이 53%에서 82%로 증가했다.
• 모델의 최종 출력은 도전적인 IRAK3 타겟에 대해 80% 이상의 예측 분해 활성률을 달성하여 초반 기준선인 50%에서 크게 향상되었다.
• 상위로 생성된 분자들은 protac-db에서 알려진 PROTAC 분해제에 흔히 발견되는 서브스트럭처를 포함하고 있어 생물학적 관련성을 지녔다.
• 대체 모델은 DC50 예측에 대해 테스트 AUC 0.87을 기록했지만, 희소하고 불균형한 공개 데이터로 인해 일반화 능력은 제한적이다.
• 생성된 분자들은 훈련 화합물과의 구조적 겹침이 없어 100% 신규 분자이며, 진정한 새로운 설계 능력을 입증했다.