[논문 리뷰] Decision rules for identifying combination therapies in open-entry, randomized controlled platform trials

Elias Laurin Meyer, Peter Mesenbrink외 4명|arXiv (Cornell University)|2021. 03. 17.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 44인용 수 26

한 줄 요약

이 논문은 베이지안 및 흔히 쓰이는 방법을 사용하여 개방형 입국, 무작위 대조 플랫폼 시험에서 효과적인 조합 치료법을 식별하기 위한 의사결정 규칙을 제안한다. 데이터 공유, 의사결정 규칙의 명시, 치료 효과에 대한 사전 가정이 통계적 검정력, 제1종 오류 및 시험 효율성과 같은 운영 특성에 결정적인 영향을 미치며, 이는 약물 개발에서 시험 설계 및 이해관계자 간의 일치에 영향을 미친다.

ABSTRACT

Platform trials have become increasingly popular for drug development programs, attracting interest from statisticians, clinicians and regulatory agencies. Many statistical questions related to designing platform trials - such as the impact of decision rules, sharing of information across cohorts, and allocation ratios on operating characteristics and error rates - remain unanswered. In many platform trials, the definition of error rates is not straightforward as classical error rate concepts are not applicable. For an open-entry, exploratory platform trial design comparing combination therapies to the respective monotherapies and standard-of-care, we define a set of error rates and operating characteristics and then use these to compare a set of design parameters under a range of simulation assumptions. When setting up the simulations, we aimed for realistic trial trajectories, such that e.g. a priori we do not know the exact number of treatments that will be included over time in a specific simulation run as this follows a stochastic mechanism. Our results indicate that the method of data sharing, exact specification of decision rules and a priori assumptions regarding the treatment efficacy all strongly contribute to the operating characteristics of the platform trial. Furthermore, different operating characteristics might be of importance to different stakeholders. Together with the potential flexibility and complexity of a platform trial, which also impact the achieved operating characteristics via e.g. the degree of efficiency of data sharing, this implies that utmost care needs to be given to evaluation of different assumptions and design parameters at the design stage.

연구 동기 및 목표

• 개방형 입국, 탐색적 플랫폼 시험에서 조합 치료법과 단일요법, 표준요법을 비교할 때 오류 비율과 운영 특성을 정의하고 평가하기.
• 의사결정 규칙, 데이터 공유 전략, 치료 효과에 대한 가정이 시험 성능에 어떻게 영향을 미치는지 평가하기.
• NASH와 같이 여러 조합 치료법을 동시에 평가하는 복잡한 치료 영역에서 효율적이고 신뢰할 수 있는 플랫폼 시험의 설계를 안내하기.
• 실제 시뮬레이션 조건 하에서 통계적 검정력, 제1종 오류, 시험 기간 간의 상충 관계를 정량화하여 규제 및 임상 의사결정 지원하기.

제안 방법

• 치료 효과를 추정하기 위해 동적 코hort 간 정보를 빌려오는 베이지안 계층 모델을 사용한다.
• 의사결정 규칙은 후행 확률(P(θ > 0) > γ)과 비열등성 한계(δ < 0)를 사용하여 쌍별 비교를 정의한다.
• 코hort의 수와 치료 군 수가 사전에 고정되지 않은 확률적 코hort 입국 메커니즘 하에서 시뮬레이션을 수행한다.
• 플랫폼 시험 설계는 코hort당 네 개의 군을 포함한다: 조합 치료, 배경 단일요법(A), 추가 단일요법(B), 표준요법(SoC).
• 각 코hort의 모집이 끝난 후 중간 분석을 실시하며, 사전 정의된 임계값에 기반해 무용성 또는 유효성에 따른 정지 규칙을 적용한다.
• 시뮬레이션 프레임워크는 1억 개 이상의 플랫폼 시험 경로를 허용하며, 운영 특성을 평가하기 위해 1만 개 이상의 파라미터 조합을 분석한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다른 의사결정 규칙(베이지안 대 흔히 쓰이는 방법)이 조합 치료법 플랫폼 시험에서 제1종 오류 비율과 통계적 검정력에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 코hort 간 데이터 공유가 플랫폼 시험의 운영 특성, 특히 제1종 오류와 검정력에 어느 정도의 영향을 미치는가?
• RQ3 치료 효과에 대한 가정과 할당 비율이 조합 치료법 식별의 효율성과 신뢰성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 코hort 입국 동역학과 확률적 모집이 최종 표본 크기와 시험 기간에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 데이터 공유 방식이 운영 특성에 중대한 영향을 미치며, 가정이 올바르게 설정된 경우 더 많은 정보 빌림이 검정력을 향상시키고 제1종 오류를 감소시킨다.
• 후행 확률 기반 의사결정 규칙(P(θ > 0) > 0.95 등)은 단순한 흔히 쓰이는 방법 기반 임계값보다 제1종 오류를 더 잘 통제하고 높은 검정력을 제공한다.
• 치료 효과에 대한 가정—특히 단일요법과 조합 치료의 진정한 반응률—은 효과적인 조합을 정확히 식별할 확률에 강력한 영향을 미친다.
• 더 많은 코hort를 포함할수록 데이터 공유의 복잡성이 증가하고, 특히 동시 데이터 공유를 사용할 경우 최종 표본 크기가 더 커질 수 있다.
• 할당 비율이 균형을 이루고 의사결정 규칙이 예상되는 치료 효과 크기에 정밀하게 조정된 경우 시험 설계가 가장 효율적이다.
• 시뮬레이션 프레임워크는 사전 가정이나 의사결정 규칙 임계값의 미세한 변화가 운영 특성에 상당한 영향을 미칠 수 있음을 드러내며, 이는 설계 단계에서의 강력한 평가가 필요함을 시사한다.