[논문 리뷰] Decoding asymptomatic COVID-19 infection and transmission

Rui Wang, Yuta Hozumi외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 07. 02.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 37인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 비정상적인 감염과 감소한 바이러스 전파와 유의미하게 관련된 비정상 단백질 6(NSP6)의 SARS-CoV-2 11083G>T (L37F) 변이를 규명한다. 20,656개의 바이러스 분리주에 대한 유전자형 분석, 기계학습, 그리고 위상적 네트워크 분석을 통해 저자들은 L37F가 NSP6의 안정성과 기능을 감소시켜 자가포식 조절 기능을 손상시키고, 이로 인해 독성 감소와 전파 능력 저하가 발생함을 입증한다.

ABSTRACT

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a continuously devastating public health and the world economy. One of the major challenges in controlling the COVID-19 outbreak is its asymptomatic infection and transmission, which are elusive and defenseless in most situations. The pathogenicity and virulence of asymptomatic COVID-19 remain mysterious. Based on the genotyping of 20656 Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) genome isolates, we reveal that asymptomatic infection is linked to SARS-CoV-2 11083G>T mutation, i.e., leucine (L) to phenylalanine (F) substitution at the residue 37 (L37F) of nonstructure protein 6 (NSP6). By analyzing the distribution of 11083G>T in various countries, we unveil that 11083G>T may correlate with the hypotoxicity of SARS-CoV-2. Moreover, we show a global decaying tendency of the 11083G>T mutation ratio indicating that 11083G>T hinders SARS-CoV-2 transmission capacity. Sequence alignment found both NSP6 and residue 37 neighborhoods are relatively conservative over a few coronaviral species, indicating their importance in regulating host cell autophagy to undermine innate cellular defense against viral infection. Using machine learning and topological data analysis, we demonstrate that mutation L37F has made NSP6 energetically less stable. The rigidity and flexibility index and several network models suggest that mutation L37F may have compromised the NSP6 function, leading to a relatively weak SARS-CoV subtype. This assessment is a good agreement with our genotyping of SARS-CoV-2 evolution and transmission across various countries and regions over the past few months.

연구 동기 및 목표

• 무증상 SARS-CoV-2 감염의 분자 기반을 조사하기 위해.
• 특정 바이러스 변이가 병원성 감소와 전파 능력 저하와 관련이 있는지 확인하기 위해.
• NSP6에서 L37F 변이가 바이러스 단백질 안정성과 자가포식 조절 기능에 미치는 기능적 영향을 평가하기 위해.
• 유전자형 분석, 기계학습, 위상적 데이터 분석을 통합하여 바이러스 진화와 병원성 모델링하기 위해.
• SARS-CoV-2 계통 전반에서 11083G>T 변이의 세계적 분포와 진화 추세 평가하기 위해.

제안 방법

• 무증상 감염 및 전파 패tern과 관련된 11083G>T (L37F) 변이를 규명하기 위해 20,656개의 SARS-CoV-2 게놈 분리주를 유전자형 분석하였다.
• 기계학습의 해석 가능성과 강건성을 활용하여 바이러스 변이와 임상 결과 간의 관계를 모델링하기 위해 기울기 부스팅 회귀 트리(GBRT)를 적용하였다.
• 잔기 수준의 상호작용을 분석하기 위해 그래프 네트워크 모델을 사용하였으며, 변이 부위 주변 반경 r 내에서 원자 간 거리가 8Å 이하인 경우에 인접성으로 정의하였다.
• 위상적 기초 지표로는 FRI 강성 지수, 간선 밀도, 평균 경로 길이, 중심성, 고유벡터 중심성, 부분그래프 중심성, 통신 가능성 등을 계산하여 구조적 및 동적 변화 평가하였다.
• 대수적 위상수학과 네트워크 이론을 활용하여 변이 후 단백질 안정성과 기능적 통합성의 변화를 정량화하였다.
• 기계학습과 구조생물학을 통합하여 L37F가 NSP6의 자가포식 조절 기능에 미치는 기능적 영향을 예측하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2 11083G>T (L37F) 변이와 무증상 감염 간에 유의미한 연관성이 있는가?
• RQ2 L37F 변이가 NSP6의 구조적 안정성과 기능적 능력에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 11083G>T 변이가 세계 인구 전역에서 감소한 바이러스 전파와 저독성과 관련이 있는가?
• RQ4 L37F 변이가 NSP6의 네트워크 위상과 동적 성질에 얼마나 큰 영향을 미치는가?
• RQ5 기계학습과 위상적 데이터 분석은 NSP6 변이가 바이러스 병원성에 미치는 기능적 영향을 예측할 수 있는가?

주요 결과

• NSP6에서의 11083G>T (L37F) 변이는 세계적 게놈 데이터에서 무증상 SARS-CoV-2 감염과 유의미하게 연관되어 있다.
• L37F 변이는 FRI 강성 지수 상승과 네트워크 중심성 측정치의 변화를 통해 NSP6의 안정성이 감소함을 시사한다.
• 세계적 분석 결과, 11083G>T 변이 빈도는 시간이 지남에 따라 감소 추세를 보이며 전파 적합도 저하를 시사한다.
• NSP6 단백질과 잔기 37 부위는 코로나바이러스 전반에서 진화적으로 보존되어 있어 자가포식 조절에서의 기능적 중요성을 나타낸다.
• 위상적 네트워크 모델은 L37F가 NSP6의 기능 네트워크를 교란시켜 자가포식소 형성 및 바이러스 복제 조절 능력을 저하시킴을 드러냈다.
• 기계학습 모델은 L37F가 병원성 감소와 무증상 결과를 예측하는 핵심 예측 변수임을 확인하였으며, 높은 모델 해석 가능성과 강건성을 보였다.