[논문 리뷰] Deep Generative Model Driven Protein Folding Simulation

Heng Ma, Debsindhu Bhowmik외 5명|arXiv (Cornell University)|2019. 08. 01.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 25인용 수 11

한 줄 요약

이 논문은 고성능 계산 환경에서 단백질 접힘을 가속화하기 위해 컨volutional variational autoencoder(CVAE)와 전원자 분자 동역학(MD) 시뮬레이션을 결합한 딥 제너레이티브 모델 기반의 적응형 샘플링 워크플로우를 제안한다. MD 궤적에서 새로운 구조적 상태를 CVAE를 사용해 식별함으로써, 이 방법은 생물학적으로 관련성이 있는 접힘 경로로 새로운 시뮬레이션을 이끌어내며, Fs-펩타이드와 FSD-EY에 대해 각각 1.6 Å 및 4.4 Å의 RMSD를 달성하여 기존 방법에 비해 실행 가능성과 성능 향상을 입증한다.

ABSTRACT

Significant progress in computer hardware and software have enabled molecular dynamics (MD) simulations to model complex biological phenomena such as protein folding. However, enabling MD simulations to access biologically relevant timescales (e.g., beyond milliseconds) still remains challenging. These limitations include (1) quantifying which set of states have already been (sufficiently) sampled in an ensemble of MD runs, and (2) identifying novel states from which simulations can be initiated to sample rare events (e.g., sampling folding events). With the recent success of deep learning and artificial intelligence techniques in analyzing large datasets, we posit that these techniques can also be used to adaptively guide MD simulations to model such complex biological phenomena. Leveraging our recently developed unsupervised deep learning technique to cluster protein folding trajectories into partially folded intermediates, we build an iterative workflow that enables our generative model to be coupled with all-atom MD simulations to fold small protein systems on emerging high performance computing platforms. We demonstrate our approach in folding Fs-peptide and the $ββα$ (BBA) fold, FSD-EY. Our adaptive workflow enables us to achieve an overall root-mean squared deviation (RMSD) to the native state of 1.6$~Å$ and 4.4~$Å$ respectively for Fs-peptide and FSD-EY. We also highlight some emerging challenges in the context of designing scalable workflows when data intensive deep learning techniques are coupled to compute intensive MD simulations.

연구 동기 및 목표

• 분자 동역학(MD) 시뮬레이션에서 희귀 사건인 단백질 접힘과 같은 생물학적으로 관련성이 있는 시간 스케일을 샘플링하는 데 도전하는 것.
• 비지도 딥 러닝을 사용해 MD 궤적에서 새로운 구조적 상태를 식별하는 적응형 워크플로우를 개발하는 것.
• 고성능 계산 환경에서 딥 러닝을 전원자 MD 시뮬레이션과 통합하여 샘플링 효율성을 향상시키는 것.
• CVAE 기반 적응형 워크플로우의 성능을 전통적 MD 및 MSM 기반 접근법과 비교 평가하는 것.
• 이질적인 워크로드와 동적 자원 할당을 포함한 하이브리드 DL-MD 워크로드를 확장하는 데 있어 인프라적 과제를 규명하고 해결하는 것.

제안 방법

• MD 시뮬레이션 궤적에서 유도된 접촉 맵을 기반으로 CVAE를 훈련시켜 단백질 구조의 저차원적이고 생물물리학적으로 의미 있는 잠재 표현을 학습한다.
• CVAE는 궤적을 부분적으로 접힌 중간체로 군집화하고, 잠재 공간에서의 새로운 상태 기반으로 새로운 시뮬레이션 시작 지점을 이끌어내는 데 사용된다.
• OpenMM를 사용해 전원자 MD 시뮬레이션을 수행하며, Amberff99SB-ildn 힘 장치와 암시적 용매 모델(GBSA)을 사용하고, 매 50 ps마다 프레임을 저장한다.
• CVAE 분석을 통해 시뮬레이션 데이터를 분석하고, 아직 충분히 샘플링되지 않은 구조적 공간 영역을 우선순위로 삼아 다음 시뮬레이션 세트를 결정하는 피드백 루프를 구축한다.
• 워크플로우는 NVIDIA DGX-2 플랫폼에서 실행되며, 실시간 적응형 안내를 가능하게 하기 위해 동시에 MD와 CVAE 훈련을 수행한다.
• Cα 원자 간 거리 8 Å 이내의 접촉 맵은 MDAnalysis를 사용해 계산하고, CVAE 입력을 위해 HDF5 형식으로 저장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 CVAE와 같은 딥 제너레이티브 모델이 반응 좌표에 대한 사전 지식 없이도 단백질 접힘 궤적에서 생물학적으로 관련성이 있는 구조적 중간체를 식별하는 데 사용될 수 있는가?
• RQ2 표준 MD 또는 MSM 기반 접근법에 비해 CVAE 기반 적응형 샘플링은 천연 단백질 상태로의 수렴을 얼마나 빠르게 가속화하는가?
• RQ3 HPC 환경에서 실시간 딥 러닝 추론과 대규모, 계산 집약적인 MD 시뮬레이션을 결합할 때 발생하는 계산 및 인프라 과제는 무엇인가?
• RQ4 CVAE 기반 워크플로우가 효과적인 성능 및 수렴 속도 측정 기준으로 샘플링 효율성을 얼마나 향상시키는가?
• RQ5 실시간 적응형 워크플로우에서 CVAE 훈련 및 추론의 계산 비용은 MD 시뮬레이션 런타임과 비교해 어떻게 되는가?

주요 결과

• CVAE 기반 적응형 샘플링 워크플로우는 Fs-펩타이드와 FSD-EY 단백질을 성공적으로 접히며, 천연 상태로부터 각각 1.6 Å 및 4.4 Å의 루트 평균 제곱편차(RMSD)를 달성했다.
• 기준 구조로의 수렴 기준으로 볼 때, CVAE 기반 접근법의 효과적 성능는 전통적인 '바닐라' MD 또는 MSM 기반 샘플링 방법보다 최소 20배 높다고 추정된다.
• CVAE 모델 훈련 및 추론 시간은 MD 시뮬레이션 시간과 유사하며, 약 매 CVAE 훈련 사이클당 1 나노초의 MD 진행 속도를 기록하여 실시간 적응이 가능하다.
• 딥 러닝과 MD 시뮬레이션의 통합은 이질적이고 동시적인 워크로드로 인해 워크로드 균형, 자원 관리 및 스케줄링 측면에서 중대한 과제를 야기한다.
• CVAE 모델 훈련의 계산 비용은 MD 시뮬레이션 런타임과 비슷한 수준이므로, 실시간 적응형 안내를 위한 워크플로우가 계산적으로 타당하다는 것을 시사한다.
• 이 방법은 반응 좌표에 대한 사전 지식 없이도 비지도 딥 러닝을 활용해 희귀 사건, 예를 들어 단백질 접힘으로 향하는 MD 시뮬레이션을 이끌 수 있음을 입증한다.