[논문 리뷰] Deep IDA: A Deep Learning Method for Integrative Discriminant Analysis of Multi-View Data with Feature Ranking -- An Application to COVID-19 severity

Jiuzhou Wang, Sandra E. Safo|PubMed|2021. 11. 18.

COVID-19 Clinical Research Studies참고 문헌 31인용 수 4

한 줄 요약

Deep IDA는 다중오미크스 시각(예: 단백질체, 전사체, 대사체) 간 비선형 관계를 공동으로 모델링하고, 중환자실(ICU) 대비 비중환자(non-ICU) 감염 정도를 분류하는 딥러닝 프레임워크이다. 이는 깊이 있는 신경망을 사용해 시각 간 연관성과 클래스 간 분리도를 극대화하는 비선형 투영을 학습하며, 생물학적으로 해석 가능한 분자 서명을 식별하기 위해 부트스트랩 기반의 특성 순위 매기기 방법을 통합한다. 이는 분류 성능에서 최신 기술들을 능가하며 감염, 암, 대사질환과 관련된 경로가 풍부하게 포함된 결과를 도출한다.

ABSTRACT

COVID-19 severity is due to complications from SARS-Cov-2 but the clinical course of the infection varies for individuals, emphasizing the need to better understand the disease at the molecular level. We use clinical and multiple molecular data (or views) obtained from patients with and without COVID-19 who were (or not) admitted to the intensive care unit to shed light on COVID-19 severity. Methods for jointly associating the views and separating the COVID-19 groups (i.e., one-step methods) have focused on linear relationships. The relationships between the views and COVID-19 patient groups, however, are too complex to be understood solely by linear methods. Existing nonlinear one-step methods cannot be used to identify signatures to aid in our understanding of the complexity of the disease. We propose Deep IDA (Integrative Discriminant Analysis) to address analytical challenges in our problem of interest. Deep IDA learns nonlinear projections of two or more views that maximally associate the views and separate the classes in each view, and permits feature ranking for interpretable findings. Our applications demonstrate that Deep IDA has competitive classification rates compared to other state-of-the-art methods and is able to identify molecular signatures that facilitate an understanding of COVID-19 severity.

연구 동기 및 목표

• 다중오미크스 데이터와 COVID-19 중증도 간 복잡한 비선형 관계를 모델링하는 데에 선형적이고 비지도 학습 기반의 다중시각 방법의 한계를 해결하기 위해.
• 다중 시각 간 연관성 극대화와 질병 그룹(ICU 대비 non-ICU) 간 분리도 극대화를 동시에 달성하는 일괄적인 딥러닝 방법을 개발하기 위해.
• 비선형 다중시각 학습 프레임워크에 특성 순위 매기기를 통합하여 식별된 분자 서명의 생물학적 해석 가능성을 보장하기 위해.
• 다중오미크스 연구에서 흔한 고차원, 소표본 크기 설정에서의 분류 성능 향상하기 위해.

제안 방법

• Deep IDA는 각 오미크스 시각을 낮은 차원의 표현으로 비선형적으로 변환하기 위해 깊이 있는 신경망을 사용한다.
• 변환된 시각 간 선형 상관관계를 극대화하고 동시에 각 시각 내에서 선형 분리도를 극대화하는 최적화 문제를 설정한다.
• 부트스트랩 기반의 재표본 추출 기법을 사용해 시각 간 연관성 및 클래스 간 분리도에 기여하는 특성의 기여도를 순위 매김함으로써, 생물학적으로 해석 가능한 특성 선택을 가능하게 한다.
• 이 방법은 파이썬으로 구현되었으며, 두 단계 과정을 포함한다: 첫째, 재표본 추출을 통해 상위 순위의 특성 선택; 둘째, 이 특성들로 새로운 딥 모델을 훈련시켜 최종 낮은 차원의 표현 생성.
• 이 프레임워크는 이진 또는 범주형 결과를 지원하며, 다른 결과 유형으로도 확장 가능하다.
• 모델은 시뮬레이션을 통해 검증되었고, 실제 COVID-19 환자로부터의 다중오미크스 데이터에 적용되었으며, 최신 기술들과의 결과 비교를 통해 검증되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥러닝 프레임워크가 기존의 선형적 또는 비지도 학습 방법보다 다중 오미크스 시각 간 비선형 연관성과 질병 중증도 분류를 더 효과적으로 공동으로 모델링할 수 있는가?
• RQ2 어떤 분자 특성(단백질, 대사물질, 전사물)이 시각 간 연관성과 COVID-19 환자 그룹 간 분리도에 가장 기여하는가?
• RQ3 제안된 특성 순위 매기기 방법이 질병 중증도의 분자적 구조를 설명할 수 있는 생물학적으로 의미 있는 서명을 식별할 수 있는가?
• RQ4 Deep IDA는 다중오미크스 데이터에서 흔한 고차원, 소표본 크기 설정에서 어떻게 성능을 발휘하는가?
• RQ5 상위 순위의 특성들에 대해 풍부한 경로 분석을 통해 어떤 생물학적 경로가 부각되며, 이는 SARS-CoV-2의 병원성 기전과 일치하는가?

주요 결과

• Deep IDA는 고차원, 소표본 설정에서도 최신 선형 및 비선형 기법들과 경쟁 가능한 분류 정확도를 달성하였다.
• 이 방법은 ICU와 non-ICU COVID-19 환자 간을 더 잘 분류하는 상위 순위의 분자들—단백질, 대사물질, 전사물—의 집합을 성공적으로 식별하였다.
• 상위 순위의 특성에 대한 풍부한 경로 분석 결과, 암, 신경계 장애, 전염병, 대사질환과 관련된 경로와의 유의미한 연관성이 드러났다.
• 부트스트랩 기반의 특성 순위 매기기 방법은 안정적이고 해석 가능한 특성 중요도 점수를 제공하여, 모델 성능을 넘어서 생물학적 통찰을 가능하게 하였다.
• 부트스트랩 복제 간 일관성 있는 상위 순위의 특성들이 확인되었으며, 이는 지질 운반 및 면역 조절 이상과 관련된 분자들을 강조하였고, 이는 심한 COVID-19에서 이전에 보고된 결과와 일치하였다.
• 모델은 시뮬레이션과 실제 데이터 응용 모두에서 뛰어난 강건성을 보였으며, 질병 중증도의 핵심 분자 조절 인자를 향한 향후 실험적 검증을 이끌 수 있는 잠재력을 지녔다.