[논문 리뷰] Deep Learning in Protein Structural Modeling and Design

Wenhao Gao, Sai Pooja Mahajan외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 07. 16.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 202인용 수 16

한 줄 요약

이 리뷰는 단백질 구조 모델링 및 설계를 위한 최근 딥러닝 기술의 발전을 종합적으로 다루며, CNN, RNN, VAE, GAN 등의 아키텍처를 활용해 아미노산 서열에서 단백질 구조를 예측하고 새로운 功能을 가진 단백질을 생성하는 데 중점을 둔다. 알파폴드의 높은 정확도의 구조 예측 기술과 생성 모델이 단백질 설계에서 최대 87%의 서열 복구율을 달성한 돌풍 같은 성과를 기록함으로써, 딥러닝이 계산 생물학 분야에서 혁신적인 역할을 하고 있음을 강조한다.

ABSTRACT

Deep learning is catalyzing a scientific revolution fueled by big data, accessible toolkits, and powerful computational resources, impacting many fields including protein structural modeling. Protein structural modeling, such as predicting structure from amino acid sequence and evolutionary information, designing proteins toward desirable functionality, or predicting properties or behavior of a protein, is critical to understand and engineer biological systems at the molecular level. In this review, we summarize the recent advances in applying deep learning techniques to tackle problems in protein structural modeling and design. We dissect the emerging approaches using deep learning techniques for protein structural modeling, and discuss advances and challenges that must be addressed. We argue for the central importance of structure, following the "sequence -> structure -> function" paradigm. This review is directed to help both computational biologists to gain familiarity with the deep learning methods applied in protein modeling, and computer scientists to gain perspective on the biologically meaningful problems that may benefit from deep learning techniques.

연구 동기 및 목표

• 계산 생물학자들에게 단백질 구조 모델링 및 설계에 적용된 딥러닝 기법에 대한 종합적인 개요를 제공하기 위해.
• 컴퓨터 과학자들이 딥러닝 기법이 유의미한 생물학적 문제를 해결하는 데 기여할 수 있는 단백질 모델링의 생물학적 의미 있는 문제를 이해하도록 돕기 위해.
• 학습된 표현과 생성 모델이 단백질 구조 예측 및 원하는 기능을 가진 새로운 서열 설계에 어떻게 기여하는지 분석하기 위해.
• 기존 방법과 비교하여 딥러닝 모델이 단백질 구조 예측 및 신규 설계에서 성능와 한계를 평가하기 위해.
• 미래 연구를 위한 해석 가능성, 일반화 능력, 데이터 효율성 등의 열린 과제를 식별하기 위해.

제안 방법

• 단백질 서열과 구조 표현에서 局소적 공간적 및 서열 패턴을 추출하기 위해 합성곱 신경망(CNN)을 활용하였다.
• 장거리 의존성을 모델링하기 위해 순환 신경망(RNN)과 양방향 LSTMs를 사용하여 아미노산 서열의 구조 및 기능 예측을 수행하였다.
• 변동형 오토인코더(VAE)를 활용해 단백질 서열과 구조의 분리된 연속 잠재 표현을 학습하여 생성 및 보간 기능을 가능하게 하였다.
• 생성 적대 신경망(GAN)과 조건부 GAN을 활용해 구조적 또는 기능적 목표에 따라 현실적인 단백질 서열을 생성함으로써 용해도와 촉매 활성을 향상시켰다.
• 그래프 신경망(GNN)과 3D 합성곱 네트워크를 통합하여 단백질 백본을 그래프 또는 3D 격자로 모델링함으로써 종단간 구조-서열 매핑을 가능하게 하였다.
• 적응형 샘플링과 오토인코더 프레임워크(예: CbAS-VAE, PEVAE)를 조합하여 진화적 및 안정성 관련 특징의 잠재 공간 모델링을 향상시켰다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 모델이 알려진 템플릿이 없는 상황에서 아미노산 서열로부터 단백질 3D 구조를 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ2 VAE와 GAN 등의 생성 모델이 얼마나 높은 수준의 안정성과 기능을 가진 새로운 단백질 서열을 독립적으로 생성할 수 있는가?
• RQ3 CNN, RNN, GNN, 트랜스포머 등의 다양한 신경망 아키텍처가 단백질 서열-구조 관계를 어떻게 모델링하는가?
• RQ4 학습된 잠재 표현이 진화적 관계, 2차 구조, 안정성 등의 생물학적 의미 있는 특징을 어떻게 포착하는가?
• RQ5 현재의 딥러닝 모델이 단백질 설계에서 일반화 능력, 해석 가능성, 데이터 효율성 측면에서 겪는 주요 한계는 무엇인가?

주요 결과

• 알파폴드는 CASP13에서 최고 성능을 기록하였으며, 특히 어려운 타겟에 대해 자유 모델링(FM) 및 템플릿 기반 모델링(TBM) 범주에서 정확도가 크게 향상되었다.
• ProDCoNN과 DenseCPD와 같은 생성 모델은 각각 42.2% 및 54.45%의 서열 복구율을 기록하여 역폴딩 작업에서 뛰어난 성능을 보였다.
• gcWGAN 모델은 설계된 서열에서 TM-스코어 ≥ cVAE를 달성하여 높은 구조적 품질과 다양성을 보였다.
• ProteinGAN은 16,706개의 새로운 단백질 서열을 생성하였으며, 테스트된 60개 중 19개가 용해도를 보였고, 13개는 촉매 활성을 나타내었다.
• 트랜스포머 기반 모델은 강성 기준 퍼플렉서티 6.56, 탄성 기준 11.13을 기록하여 무작위 기준(20.00)을 뛰어넘어 구조적 제약 조건을 효과적으로 모델링했다.
• Anand 등(2020)의 3D CNN 기반 모델은 TIM-바렐 접힘 테스트에서 서열 복구율을 33%에서 87%로 향상시켜 3D 공간 모델링의 강력함을 입증하였다.