[논문 리뷰] Deep learning methods for drug response prediction in cancer: predominant and emerging trends

Alexander Partin, Thomas Brettin외 5명|arXiv (Cornell University)|2022. 11. 18.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 암 치료제 반응 예측을 위한 딥러닝 기법에 대한 종합적인 리뷰를 제공하며, 60개의 모델을 분석하여 주된 추세와 새로운 경향을 규명한다. 연구 결과, 다오미크스 통합은 단일 오미크스 접근 방식에 비해 근본적인 성능 향상을 이끌어내지 못하며, 그래프 기반의 약물 표현 방식 역시 성능 향상이 제한적이므로 정밀 옹크로놀로지 분야에서 모델 일반화 및 데이터 표현의 핵심 과제를 드러낸다.

ABSTRACT

Cancer claims millions of lives yearly worldwide. While many therapies have been made available in recent years, by in large cancer remains unsolved. Exploiting computational predictive models to study and treat cancer holds great promise in improving drug development and personalized design of treatment plans, ultimately suppressing tumors, alleviating suffering, and prolonging lives of patients. A wave of recent papers demonstrates promising results in predicting cancer response to drug treatments while utilizing deep learning methods. These papers investigate diverse data representations, neural network architectures, learning methodologies, and evaluations schemes. However, deciphering promising predominant and emerging trends is difficult due to the variety of explored methods and lack of standardized framework for comparing drug response prediction models. To obtain a comprehensive landscape of deep learning methods, we conducted an extensive search and analysis of deep learning models that predict the response to single drug treatments. A total of 60 deep learning-based models have been curated and summary plots were generated. Based on the analysis, observable patterns and prevalence of methods have been revealed. This review allows to better understand the current state of the field and identify major challenges and promising solution paths.

연구 동기 및 목표

• 60개의 모델을 포함한 정제된 데이터셋을 활용해 암에서의 약물 반응 예측을 위한 딥러닝 모델의 현재 풍경을 맵핑하기.
• 데이터 표현, 신경망 아키텍처, 학습 전략 분야에서 주목할 만한 및 새로운 방법론적 추세를 규명하기.
• 다오미크스 데이터 통합이 예측 성능에 미치는 영향을 평가하고, 그래프 기반 분자의 표현 방식의 가치를 분석하기.
• 미래 연구를 안내하기 위해, 아직 탐색되지 않은 잠재력 있는 방향을 규명하기 위해, 예를 들어 트랜스포머 기반의 SMILES 모델링 및 분자의 기초 기술에 기반한 2D-CNN을 포함한 방법론적 과제를 강조하기.
• 실제 임상 적용에 유용한 랭킹 기반 예측의 낮은 수용도와 같은 지속적인 과제를 제기하기.

제안 방법

• 피어 리뷰된 논문에서 유래한 60개의 딥러닝 기반 약물 반응 예측(DRP) 모델을 확보하기 위해 광범위한 문헌 조사 및 정제를 수행하였다.
• 모델 아키텍처, 데이터 표현 방식(예: 유전자 발현, 복수 수준 변화, 분자 피어프린트, 분자 그래프) 및 학습 방법론을 체계적으로 분석하였다.
• 다양한 모델 구성 요소의 보편성과 성능 추세를 시각화하기 위해 요약 플롯을 생성하였다.
• 피어슨 상관계수(PCC) 및 AUC와 같은 표준화된 지표를 사용하여 모델의 예측 성능을 평가하였다.
• 단일 오미크스 대비 다오미크스 입력의 영향을 비교하고, 기존의 기초 기술 대비 그래프 기반의 약물 표현 방식(GNNs 포함)의 추가 가치를 평가하였다.
• 임상 적용성과 관련된 반응 지표인 IC50, AUC, AAC 및 이산 또는 랭킹 기반 결과의 사용을 검토하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥러닝 기반 약물 반응 예측 모델에서 가장 널리 사용되는 데이터 표현 방식과 신경망 아키텍처는 무엇인가?
• RQ2 다오미크스 데이터 통합은 단일 오미크스 접근 방식에 비해 DRP 모델의 예측 성능에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 그래프 기반 모델(GNNs 포함)은 기존의 분자 기초 기술 또는 피어프린트 기반 방법에 비해 예측 정확도를 얼마나 향상시키는가?
• RQ4 다수의 모델이 아직 본 적 없는 화합물에 대해 일반화 성능이 열 劣한 이유는 무엇이며, 현재 모델 설계의 주요 제약 사항은 무엇인가?
• RQ5 임상 전환 및 개인화된 치료 추천을 위한 관점에서 아직 탐색되지 않은 잠재력 있는 방법론적 방향은 무엇인가?

주요 결과

• 다오미크스 통합은 자주 사용되지만, 대부분의 연구에서 성능 향상이 미미하며, 유의미한 향상이 이루어지는 경우는 소수에 불과하다.
• 이론적 이점이 있음에도 불구하고, 그래프 기반의 약물 표현 방식(GNNs 포함)은 성능 향상이 극히 미미하며, 한 쌍의 비교에서 0.5% 미만의 향상만을 보이며, 기존의 기초 기술에 비해 추가 가치가 제한적임을 시사한다.
• IC50가 여전히 주로 사용되고 있으나, 최근 연구들은 곡선 피팅 노이즈를 줄이기 위해 더 견고한 전역 지표인 AUC와 AAC로의 전환을 보이고 있다.
• 개인화된 치료 추천 및 임상 의사결정 지원에 직접적인 관련이 있는 랭킹 기반 예측을 다루는 모델은 소수에 불과하다.
• 예측 불가능한 화합물에 대한 일반화 능력은 여전히 주요 과제이며, 분포 외 화합물에 대해 성능이 크게 떨어져 가상 스크리닝에서의 활용도가 제한된다.
• 탐색되지 않은 분야로는 SMILES 시퀀스에 대한 트랜스포머 기반 모델링, 분자의 기초 기술을 이미지로 변환한 후 2D-CNN 적용, 그리고 표적 치료제를 위한 키나제 억제 프로파일링이 있다.