[논문 리뷰] Deep Learning Predicts Biomarker Status and Discovers Related Histomorphology Characteristics for Low-Grade Glioma

Zijie Fang, Yihan Liu외 11명|arXiv (Cornell University)|2023. 10. 11.

Digital Imaging for Blood Diseases인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 다중 인스턴스 학습(MIL)과 일종의 분류를 융합하여 H&E 염색 전체 슬라이드 이미지에서 단지 5개의 저-grade 뇌신생물(LGG) 생물학적 마커를 예측하는 딥러닝 파이프라인인 Multi-Beholder를 제안한다. 이는 정확한 인스턴스 수준의 가짜 레이블링을 가능하게 하며, TCGA-LGG에서 최대 AUC 0.973, 외부 코hort에서 AUC 0.820의 성능을 기록하여 생물학적 마커 상태와 관련된 해석 가능한 조직형태학적 특징을 발견하는 데 기여한다.

ABSTRACT

Biomarker detection is an indispensable part in the diagnosis and treatment of low-grade glioma (LGG). However, current LGG biomarker detection methods rely on expensive and complex molecular genetic testing, for which professionals are required to analyze the results, and intra-rater variability is often reported. To overcome these challenges, we propose an interpretable deep learning pipeline, a Multi-Biomarker Histomorphology Discoverer (Multi-Beholder) model based on the multiple instance learning (MIL) framework, to predict the status of five biomarkers in LGG using only hematoxylin and eosin-stained whole slide images and slide-level biomarker status labels. Specifically, by incorporating the one-class classification into the MIL framework, accurate instance pseudo-labeling is realized for instance-level supervision, which greatly complements the slide-level labels and improves the biomarker prediction performance. Multi-Beholder demonstrates superior prediction performance and generalizability for five LGG biomarkers (AUROC=0.6469-0.9735) in two cohorts (n=607) with diverse races and scanning protocols. Moreover, the excellent interpretability of Multi-Beholder allows for discovering the quantitative and qualitative correlations between biomarker status and histomorphology characteristics. Our pipeline not only provides a novel approach for biomarker prediction, enhancing the applicability of molecular treatments for LGG patients but also facilitates the discovery of new mechanisms in molecular functionality and LGG progression.

연구 동기 및 목표

• 비싼 분자 검사에 의존하지 않고도 비용 효율적이고 해석 가능한 방법으로 LGG 생물학적 마커를 예측하는 데 목적이 있다.
• 현재 생물학적 마커 검출의 한계, 즉 높은 비용, 기술적 복잡성, 평가자 간 변동성을 극복하는 데 목적이 있다.
• 일반적인 H&E 전체 슬라이드 이미지를 활용하여 분자 진단의 광범위한 임상 적용을 가능하게 하는 데 목적이 있다.
• 특정 생물학적 마커 상태와 관련된 정량적 및 정성적 조직형태학적 특징을 발견하는 데 목적이 있다.
• 딥러닝을 활용하여 저-grade 뇌신생물에서 생물학적 마커 예측의 접근성과 정확도를 향상시키는 데 목적이 있다.

제안 방법

• 프레임워크는 슬라이드 수준의 레이블만을 사용하여 정확한 인스턴스 수준의 가짜 레이블링을 생성하기 위해 다중 인스턴스 학습(MIL)과 일종의 분류를 융합한다.
• 일종의 분류는 각 전체 슬라이드 이미지 내에서 생물학적 마커 상태를 가장 잘 반영할 가능성이 높은 대표적인 패치를 식별하는 데 적용된다.
• 모델은 정확한 패치 수준의 레이블링에 의존하지 않고 슬라이드 수준의 레이블만을 사용하여 양성 및 음성 패치 수준의 특징을 구분하도록 학습한다.
• 이중 분지형 어텐션 메커니즘이 여러 조직 패치에 걸쳐 형태학적으로 관련 있는 영역에 집중함으로써 특징 학습을 향상시킨다.
• 파이프라인은 전체 슬라이드 이미지에서 엔드 투 엔드로 훈련되며, 예측은 패치 수준에서 수행되어 생물학적 마커 상태를 예측한다.
• 해석 가능성은 어텐션 맵과 시각화된 중요도 지도를 통해 달성되며, 예측된 생물학적 마커 상태와 특정 조직학적 패턴 간의 연관성을 밝혀낸다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 H&E 염색 전체 슬라이드 이미지만을 사용하여 딥러닝 모델이 다섯 가지 핵심 LGG 생물학적 마커를 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ2 일종의 분류는 다중 인스턴스 학습 프레임워크에서 생물학적 마커 예측을 위한 가짜 레이블링 정확도를 어떻게 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 LGG에서 특정 생물학적 마커 상태와 정량적·정성적으로 관련된 조직형태학적 특징은 무엇인가?
• RQ4 모델은 다양한 환자 집단과 스캐닝 프로토콜 간에서 얼마나 일반화 가능한가?
• RQ5 모델의 해석 가능성은 분자 기능성과 종양 진행과 관련된 생물학적으로 의미 있는 패턴을 드러낼 수 있는가?

주요 결과

• 내부 TCGA-LGG 코hort에서 모델은 수확률 곡선 아래 면적(AUC)이 0.973에 도달하여 높은 예측 성능를 입증했다.
• 다양한 인종과 스캐닝 프로토콜을 포함한 외부 독립 Xiangya 코hort에서 모델은 AUC 0.820을 기록하여 강력한 일반화 능력을 보였다.
• 일종의 분류의 통합은 인스턴스 수준의 가짜 레이블링 정확도를 크게 향상시켜 슬라이드 수준의 예측 성능를 향상시켰다.
• 해석 가능성 분석을 통해 각 생물학적 마커와 관련된 명확한 조직형태학적 패턴이 드러났으며, 핵 밀도, 염색체 구조, 세포 배열 등이 포함되었다.
• 파이프라인은 분자 기능성과 관련된 새로운 형태학적 연관성을 성공적으로 발견하여 LGG 진행에 대한 잠재적인 생물학적 통찰을 제시했다.
• 모델의 성능는 다양한 스캐닝 프로토콜과 환자 인구 통계에 걸쳐 뛰어난 안정성을 보이며 임상 적용 가능성을 뒷받침했다.