[논문 리뷰] Deep Recurrent Neural Network for Protein Function Prediction from Sequence

Xueliang Liu|arXiv (Cornell University)|2017. 01. 28.

Machine Learning in Bioinformatics참고 문헌 16인용 수 13

한 줄 요약

이 논문은 서열 정렬이나 특성 공학 없이 아미노산 서열에서 직접 단백질 기능을 예측하기 위해 장기 기억 단기 기억(長期記憶短期記憶, LSTM) 유닛을 갖춘 딥 순환 신경망(RNN)을 제안한다. 유니프로트( UniProt ) 데이터로 훈련된 모델은 동일 기능군 내 및 비동일 기능군 내 예측에서 높은 정확도를 달성하였으며, 기존 동일계열 단백질과 낮은 서열 유사성을 보이는 페리틴 유사 단백질의 실험적 검증된 발견을 포함한다.

ABSTRACT

As high-throughput biological sequencing becomes faster and cheaper, the need to extract useful information from sequencing becomes ever more paramount, often limited by low-throughput experimental characterizations. For proteins, accurate prediction of their functions directly from their primary amino-acid sequences has been a long standing challenge. Here, machine learning using artificial recurrent neural networks (RNN) was applied towards classification of protein function directly from primary sequence without sequence alignment, heuristic scoring or feature engineering. The RNN models containing long-short-term-memory (LSTM) units trained on public, annotated datasets from UniProt achieved high performance for in-class prediction of four important protein functions tested, particularly compared to other machine learning algorithms using sequence-derived protein features. RNN models were used also for out-of-class predictions of phylogenetically distinct protein families with similar functions, including proteins of the CRISPR-associated nuclease, ferritin-like iron storage and cytochrome P450 families. Applying the trained RNN models on the partially unannotated UniRef100 database predicted not only candidates validated by existing annotations but also currently unannotated sequences. Some RNN predictions for the ferritin-like iron sequestering function were experimentally validated, even though their sequences differ significantly from known, characterized proteins and from each other and cannot be easily predicted using popular bioinformatics methods. As sequencing and experimental characterization data increases rapidly, the machine-learning approach based on RNN could be useful for discovery and prediction of homologues for a wide range of protein functions.

연구 동기 및 목표

• 서열 정렬이나 수동 특성 공학에 의존하지 않고 단백질의 기능을 1차 아미노산 서열에서 예측하는 문제를 해결하기 위해.
• 유전자적으로 거리가 먼 단백질 가족 간에도 유사한 기능을 가진다며 일반화할 수 있는 기계 학습 접근법을 개발하기 위해.
• 기존 기능 클래스와 잠재적으로 유사한 기능을 가진 표시되지 않은 단백질의 발견을 가능하게 하기 위해.
• 특히 기존 기능 동일계열 단백질과 낮은 서열 일치도를 보이는 경우에 실험적으로 표시되지 않은 서열에 대해 모델의 예측 능력을 검증하기 위해.

제안 방법

• 1차 단백질 서열에서 직접 순차 아미노산 데이터를 처리하기 위해 장기 기억 단기 기억(LSTM) 유닛을 갖춘 딥 순환 신경망(RNN) 아키텍처를 사용한다.
• 모델은 유니프로트( UniProt )의 공개된, 표시된 단백질 데이터셋에서 엔드 투 엔드로 훈련되어 기능 클래스와 연결된 서열 패턴의 계층적 표현을 학습한다.
• 서열 정렬이나 히우리스틱 스코어링을 사용하지 않으며, 대신 원시 아미노산 서열을 임베딩하고 순차 토큰으로 처리한다.
• RNN은 서열 내 장거리 의존성을 학습하여 국소적으로 보존되지 않은 기능 모티프의 식별도 가능하게 한다.
• 모델은 네 가지 주요 단백질 기능: CRISPR 연관 염기서열 분해효소, 페리틴 유사 철 저장, 시토크롬 P450 등에 대해 최적화 및 평가된다.
• 훈련 데이터에서 학습된 기능 유사성에 기반하여, 계통적으로 거리가 먼 가족들에 대해 외부 클래스 예측을 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 서열 정렬이나 특성 공학 없이도, LSTM 유닛을 갖춘 딥 RNN이 1차 아미노산 서열에서 단백질 기능을 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ2 모델은 기능적으로 유사하지만 계통적으로 거리가 먼 외부 클래스 단백질 가족에 대해 얼마나 잘 일반화되는가?
• RQ3 모델은 유니레퍼100( UniRef100 )과 같은 대규모 데이터베이스의 표시되지 않은 서열을 식별하고 기능을 예측할 수 있는가?
• RQ4 모델은 기존 기능 단백질과 낮은 서열 일치도를 보이는 새로운 기능 동일계열 단백질을 어느 정도 발견할 수 있는가?
• RQ5 RNN에 의한 예측 기능은 실험적으로 검증될 수 있는가, 특히 전통적 방법으로는 실패하는 경우에도?

주요 결과

• RNN 모델은 수동 특성 공학에 의존하는 다른 기계 학습 방법보다 성능이 뛰어나, 네 가지 주요 단백질 기능에 대한 동일 기능군 내 예측에서 높은 성능을 달성하였다.
• 기존 동일계열 단백질과 낮은 서열 일치도를 보이는 단백질에서 페리틴 유사 철 격리 기능을 성공적으로 예측하였으며, 이는 실험적으로 검증되었다.
• 외부 클래스 예측은 낮은 서열 유사성에도 불구하고, 계통적으로 거리가 먼 가족 간에 기능적으로 유사한 단백질을 식별하였다. 이는 CRISPR 연관 염기서열 분해효소와 시토크롬 P450를 포함한다.
• 부분적으로 표시되지 않은 유니레퍼100( UniRef100 ) 데이터베이스에 적용했을 때, 모델은 기존의 것과 새로운 후보를 모두 예측하였으며, 이는 이전에 목표 기능으로 표시되지 않은 서열을 포함하였다.
• 모델은 기존 BLAST이나 기타 전통적 생물정보학 도구로는 탐지되지 않은, 페리틴 유사 가족 내에서 기능 동일계열 단백질을 발견하고 기능을 예측하였다.