[논문 리뷰] Deep Surrogate Docking: Accelerating Automated Drug Discovery with Graph Neural Networks

Ryien Hosseini, Filippo Simini외 2명|arXiv (Cornell University)|2022. 11. 04.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 그래프 신경망(GNN)을 사용하여 도킹 점수를 고전적 도킹 대비 최대 9.496배 빠르게 예측함으로써 약물 발굴에서 가상 스크리닝을 가속화하는 기계학습 프레임워크인 딥 서로게이트 도킹(DSD)을 소개한다. 이는 3% 미만의 리콜 오차를 동반한다. 또한, 불필요한 정보를 효율적으로 걸러내어 정확하고 확장 가능한 단백질-리간드 결합 친화도의 서로서브 모델링을 가능하게 하는 새로운 GNN 아키텍처인 FiLMv2를 제안한다.

ABSTRACT

The process of screening molecules for desirable properties is a key step in several applications, ranging from drug discovery to material design. During the process of drug discovery specifically, protein-ligand docking, or chemical docking, is a standard in-silico scoring technique that estimates the binding affinity of molecules with a specific protein target. Recently, however, as the number of virtual molecules available to test has rapidly grown, these classical docking algorithms have created a significant computational bottleneck. We address this problem by introducing Deep Surrogate Docking (DSD), a framework that applies deep learning-based surrogate modeling to accelerate the docking process substantially. DSD can be interpreted as a formalism of several earlier surrogate prefiltering techniques, adding novel metrics and practical training practices. Specifically, we show that graph neural networks (GNNs) can serve as fast and accurate estimators of classical docking algorithms. Additionally, we introduce FiLMv2, a novel GNN architecture which we show outperforms existing state-of-the-art GNN architectures, attaining more accurate and stable performance by allowing the model to filter out irrelevant information from data more efficiently. Through extensive experimentation and analysis, we show that the DSD workflow combined with the FiLMv2 architecture provides a 9.496x speedup in molecule screening with a <3% recall error rate on an example docking task. Our open-source code is available at https://github.com/ryienh/graph-dock.

연구 동기 및 목표

• 대규모 가상 스크리닝에서 고전적 단백질-리간드 도킹의 계산적 병목 현상을 해결한다.
• 고전적 도킹과 서로서브 모델을 통합하여 약물 발굴 워크플로우의 히트율과 효율성을 향상시킨다.
• 속도와 정확도 사이의 균형을 잘 맞춘 예측 결합 친화도에 대해 강건하고 일반화 가능한 프레임워크를 개발한다.
• 분자 도킹 예측 성능을 향상시키기 위해 새로운 GNN 아키텍처인 FiLMv2를 도입한다.
• 단일 하이퍼파rameter를 통해 추론 속도와 히트 정확도 사이의 민감한 트레이드오프를 가능하게 한다.

제안 방법

• 고전적 방법으로 도킹된 소량의 분자 데이터를 사용해 서로서브 GNN 모델을 훈련하는 하이브리드 워크플로우인 딥 서로게이트 도킹(DSD)을 제안한다.
• 고전적 도킹 시뮬레이션에서 생성된 레이블 데이터를 기반으로 분자 그래프에서 도킹 점수를 예측하기 위해 그래프 신경망(GNN)을 훈련한다.
• 메시지 전달 과정에서 불필요한 특징을 걸러내기 위해 개선된 주의 메커니즘을 활용한 특징별 선형 조절을 적용한 수정된 GNN 아키텍처인 FiLMv2를 도입한다.
• 상위 점수를 받는 분자의 정확한 예측을 강조하기 위해, 고결합 친화도 결합자를 포함한 리콜을 향상시키는 손실 함수를 적용한다.
• 서로서브 스크리닝 단계에서 추론 속도와 모델 정확도 사이의 트레이드오프를 제어하기 위해 데이터 감소 파라미터 σ를 사용한다.
• 대규모 평가를 위한 벤치마크로 ZINC 가상 라이브러리와 D4 도파민 수용체를 활용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥 러닝 기반의 서로서브 모델이 고전적 도킹에 비해 상당한 속도 향상을 이룰 수 있을까? 이는 고결합 친화도 결합자를 포함한 리콜 손실 없이 대규모 가상 분자 라이브러리의 스크리닝을 가속화할 수 있는가?
• RQ2 FiLMv2의 성능은 기존 최첨단 GNN 아키텍처와 비교해 단백질-리간드 결합 친화도 예측 작업에서 어떻게 다른가?
• RQ3 DSD 워크플로우는 고전적 도킹 계산의 수를 줄이면서도 높은 정확도를 유지할 수 있는가?
• RQ4 상위 순위 분자를 우선시하는 손실 함수를 사용할 경우, 모델이 가장 유망한 약물 후보를 더 잘 리콜할 수 있는가?
• RQ5 DSD 프레임워크는 단일 하이퍼파rameter를 통해 계산 속도와 스크리닝 정확도 사이의 민감한 트레이드오프를 영구적으로 조정할 수 있는가?

주요 결과

• DSD 프레임워크는 고전적 도킹 대비 분자 스크리닝에서 9.496배의 속도 향상을 달성했으며, 상위 0.1% 분자에 대해 3% 이하의 리콜 오차를 기록했다.
• FiLMv2는 도킹 예측 작업에서 기존 최첨단 GNN 아키텍처보다 정확도와 훈련 안정성 측면에서 뛰어난 성능을 보였다.
• ZINC 라이브러리에서 무작위로 샘플링한 12800만 개 분자의 소량의 서브셋을 기반으로 훈련된 서로서브 모델이 높은 정밀도로 도킹 점수를 예측했다.
• 상위 순위 분자를 우선시하는 손실 함수는 가장 강력한 결합자를 효과적으로 리콜하는 데 있어 뚜렷한 개선을 이끌어내었으며, 실제 약물 발굴의 우선순위와 부합한다.
• 데이터 감소 파라미터 σ는 사용자가 추론 속도와 히트 정확도 사이의 민감한 트레이드오프를 영구적으로 제어할 수 있도록 해주며, 실제 워크플로우에서 실용적인 제어 기능을 제공한다.
• DSD와 FiLMv2의 오픈소스 구현체는 공개되어 있어 재현성과 분야 내 추가 개발을 지원한다.