[논문 리뷰] Degeneracy in epilepsy: Multiple Routes to Hyperexcitable Brain Circuits and their Repair

Tristan M. Stöber, Danylo Batulin외 3명|arXiv (Cornell University)|2022. 06. 20.

Neuroscience and Neuropharmacology Research인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 구조적으로 상이한 요소들이 유사한 기능적 결과를 낳을 수 있는 능력인 열악성(degeneracy)을 통합적 프레임워크로 도입하여 다인자성 원인에 기인한 간질을 설명하고 개인화된 다타겟 치료를 이끌어내고자 한다. 세포, 네트워크, 시스템 수준에서의 열악성 분석을 통해 저자들은 다양한 병리적 기전이 모두 과흥분 상태로 수렴할 수 있음을 보여주며, 다스케일 계산 모델이 페레토 최적 해를 통해 생리적 균형을 회복하는 최적의 개인 맞춤형 치료 전략을 식별할 수 있음을 제안한다.

ABSTRACT

Developing effective therapies against epilepsy remains a challenge. The complex and multifaceted nature of this disease still fuels controversies about its origin. In this perspective article, we argue that conflicting hypotheses can be reconciled by taking into account the degeneracy of the brain, which manifests in multiple routes leading to similar function or dysfunction. We exemplify degeneracy at three different levels, ranging from the cellular to the network and systems level. First, at the cellular level, we describe the relevance of ion channel degeneracy for epilepsy and discuss its interplay with dendritic morphology. Second, at the network level, we provide examples for the degeneracy of synaptic and intrinsic neuronal properties that supports the robustness of neuronal networks but also leads to diverse responses to ictogenic and epileptogenic perturbations. Third, at the system level, we provide examples for degeneracy in the intricate interactions between the immune and nervous system. Finally, we show that computational approaches including multiscale and so called population neural circuit models help disentangle the complex web of physiological and pathological adaptations. Such models may contribute to identifying the best personalized multitarget strategies for directing the system towards a physiological state.

연구 동기 및 목표

• 간질 연구에서 갈등하는 가설을 통합하는 원리로 열악성을 도입하여 모순을 해소하고자 한다.
• 다양한 뇌 조직 수준에서의 구조적 변화가 동일한 병리적 결과인 과흥분으로 이어질 수 있는 방식을 설명하고자 한다.
• 열악성과 계산 모델링을 활용하여 개인 맞춤형 다타겟 치료 전략을 설계할 수 있는 프레임워크를 개발하고자 한다.
• 진화적 트레이드오프가 뇌의 강건성과 과흥분에 대한 취약성 형성에 미치는 역할을 부각하고자 한다.
• 면역계 활성화와 신경 흥분성 균형 유지 간의 상호작용이 간질 발생의 열악성 메커니즘으로서의 잠재적 기여를 탐색하고자 한다.

제안 방법

• 이온 채널(세포 수준), 시냅스 및 내재적 뉴런 성질(네트워크 수준), 면역-신경계 상호작용(시스템 수준)에서의 열악성 증거를 검토하고 통합한다.
• 다양한 손상이 동일한 과흥분 상태로 이어지는 방식을 시뮬레이션하기 위해 다스케일 및 인구 수준의 신경 회로 모델을 활용한다.
• 페레토 최적성 등 진화 생물학과 시스템 이론의 개념을 적용하여 功能성, 강건성, 유연성, 에너지 비용 간의 트레이드오프를 평가한다.
• 세포 손실, 모시섬유 재배열, 톤성 억제력 변화, 이온 채널 변화가 네트워크 흥분성에 미치는 영향을 모델링한다.
• 최적의 치료 타겟 조합을 식별하기 위해 계산 기반 접근법을 사용하여 생리적 기능을 최소한의 부작용으로 복원한다.
• 보호 기전 간의 비용 공유 가능성을 분석하여 에너지 소비를 줄이고도 균형을 유지할 수 있도록 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 열악성은 간질에서 다양한 병리적 기전이 과흥분으로 수렴하는 방식을 어떻게 설명할 수 있는가?
• RQ2 열악성은 신경망의 강건성과 유연성에 어떤 역할을 하는가? 그리고 이는 어떻게 간질 회로 형성에 기여하는가?
• RQ3 다스케일 계산 모델은 생리적 기능 복원에서 페레토 최적성을 달성하는 개인 맞춤형 다타겟 치료 전략을 식별할 수 있는가?
• RQ4 에너지 효율성, 기능성, 강건성 간의 진화적 트레이드오프는 뇌의 과흥분에 대한 취약성을 어떻게 형성하는가?
• RQ5 만성적인 면역계 활성화가 신경 흥분성 균형 유지의 열악한 기전을 통해 간질 발생에 기여할 가능성은 어느 정도인가?

주요 결과

• 열악성은 이온 채널 돌연변이, 시냅스 재편성, 면역계 활성화와 같은 다수의 구조적 변화가 모두 동일한 병리적 결과인 뉴런 과흥분을 유도할 수 있음을 가능하게 한다.
• 특히 다스케일 및 인구 수준의 신경 회로 모델을 포함한 계산 모델은 간질 발생의 복잡한 상호작용을 분리하고 최적의 치료 개입을 식별하는 데 효과적이다.
• 페레토 최적성 개념은 생리적 뇌 기능 복원에서 효능, 강건성, 에너지 효율성 간의 균형을 이루는 다타겟 치료 전략을 식별하는 데 유용한 프레임워크를 제공한다.
• 이온 채널의 열악성과 dendritic 형태학적 변형이 결합되면, 서로 다른 비생물학적 기전을 통해 유사한 과흥분 표현형을 유도할 수 있다.
• 시냅스 및 내재적 뉴런 성질의 열악성은 네트워크 수준의 강건성을 기여하지만, 동시에 간질 유도 자극에 대해 다양한 반응을 가능하게 한다.
• 만성적인 면역계 활성화는 신경 흥분성 균형 유지에 손상을 줄 수 있는 열악한 메커니즘으로서 기능할 수 있으며, 이는 방어 기능 향상의 대가로 간질 발생에 기여할 수 있다.