[논문 리뷰] Delivery of Liquid Metal to the Target Vessels as Vascular Embolic Agent to Starve Diseased Tissues or Tumors to Death

Qian Wang, Yang Yu외 1명|arXiv (Cornell University)|2014. 08. 04.

Sarcoma Diagnosis and Treatment참고 문헌 27인용 수 9

한 줄 요약

이 연구는 체온에서 액체와 고체 상태를 오가는 특수한 상전이를 통해 종양 영양공급 혈관을 완전하고 안정적으로 폐쇄함으로써 종양 영양공급 치료를 위한 새로운 혈관 색전제로 액체 금속을 제안한다. 토끼와 마우스에서 실시한 생체내 실험을 통해 효과적인 색전 및 조직 파괴가 확인되었으며, CT에서의 고해상도 시각화 가능성을 통해 진단-치료 통합이 가능함을 입증하여 기존 색전제에 비해 유망한 대안임을 보여주었다.

ABSTRACT

Tumor growth relies heavily on the continuous blood and nutrients supply. Theoretically, it is an ideal therapeutic way of killing tumor by only vascular embolization. However, most of the existing vascular embolic agents are still rather insufficient to fulfill the real clinical need due to the reasons like: incomplete filling of target vasculature, being easily washed away by blood or body solution, or just producing toxicity to tissues. Here from an alternative way, the body temperature liquid metal, a kind of soft and highly compliant material, was proposed for the first time as blood vessel embolization agent for tumor physical therapy. With its unique capability of easy phase transition between liquid and solid state and sub-cooling behavior, such material can be fluently injected into the tiny vessels including ending capillaries and fully block them. The in vitro cytotoxicity experiments were performed which showed that treating localized diseased tissues through liquid metal embolic agent is acceptable. Endowed with a high density, the liquid metal-filled vessels are highly visible under the CT scan, which offers the potential of diagnosis-treatment integration. To further demonstrate the new conceptual liquid metal vascular embolization therapy, several experiments on in vivo vasculatures of rabbit ears and mouse tails were performed to provide evidences of destroying the targeted tissues. To interpret the liquid metal starvation therapy effects, a theoretical model was established to simulate the tumor growth with zero, partial or complete filling of the metal agent inside the vessels. All the results support that, given appropriate administration, the liquid metal embolization is able to destruct the target regions and might starve the tumors to death through a relatively easy way. This study lays the foundation of a promising tumor starvation therapy in the coming time.

연구 동기 및 목표

• 기존 색전제의 임상적 한계, 즉 부완전한 혈관 메우기, 유출, 독성 등의 문제를 해결하기 위해.
• 체온에서 액체와 고체 상태를 오가는 물질을 이용하여 종양 색전의 새로운 물리적 메커니즘을 탐색하기 위해.
• 진단과 치료를 동시에 수행할 수 있는 이중 기능성 색전제로서 액체 금속의 실현 가능성과 안전성을 평가하기 위해.
• 목표 조직에 대한 혈류 공급을 차단하는 액체 금속 색전의 생체내 효능을 입증하기 위해.
• 다양한 정도의 혈관 폐쇄 조건에서 종양 성장 역학을 시뮬레이션할 수 있는 이론적 모델 개발하기 위해.

제안 방법

• 체온에서 액체 상태로 쉽게 주입 가능하고 혈관 내에서 안정적으로 고체화되는 임플란트용 액체 금속(예: 갈리스타인)을 활용하여 혈관 폐쇄를 유도하였다.
• 지역 조직에 대한 생체적합성을 평가하기 위해 in vitro 세포 독성 시험을 실시하였다.
• 색전 성공률과 조직 파괴 정도를 평가하기 위해 토끼 귀와 마우스 尾 부위 혈관에서 생체내 실험을 수행하였다.
• 고밀도의 액체 금속이 포함된 혈관을 CT로 시각화하여 실시간 영상 가이던스를 가능하게 하였다.
• 혈관 폐쇄 정도가 0%, 부분적, 완전적일 경우에 따른 종양 성장 역학을 시뮬레이션하기 위해 이론적 수학 모델을 개발하였다.
• 미세혈관 내 주입 및 고체화 과정에서의 액체 금속의 기계적 및 혈역학적 거동을 분석하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 액체 금속은 미세하고 말초적인 모세혈관에 효과적으로 도달하고 유지되어 완전한 혈관 폐쇄를 달성할 수 있는가?
• RQ2 액체 금속 색전제는 전신 독성을 유발하지 않으면서 충분한 세포독성을 유도하여 종양 조직을 파괴할 수 있는가?
• RQ3 액체 금속의 높은 CT 시각화 가능성은 진단과 치료의 통합을 얼마나 잘 지원하는가?
• RQ4 혈관 폐쇄 정도(완전 vs 부분적)가 이론적 모델에서 종양 성장 역학에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 액체 금속의 상전이 행동은 혈관 파열이나 색전을 유발하지 않고 신뢰성 있는 색전을 가능하게 하는가?

주요 결과

• in vitro 세포 독성 시험 결과, 액체 금속 제제는 생체적합성이 확보되어 국소 조직 치료에 적합함을 확인하였다.
• 생체내 실험에서 토끼 귀와 마우스 꼬리의 미세혈관 색전이 성공적으로 이루어졌으며, 완전한 혈관 폐쇄가 관찰되었다.
• 액체 금속이 포함된 혈관은 CT에서 뚜렷하게 시각화되어 실시간 영상 가이던스 및 영상 통합 치료 가능성을 확보하였다.
• 이론적 모델은 완전한 혈관 폐쇄가 종양 성장을 크게 억제함을 예측하여 영양공급 차단 메커니즘의 타당성을 뒷받침하였다.
• 체온에서 액체에서 고체로의 상전이 특성 덕분에 액체 금속은 유출 없이 안정적이고 지속적인 폐쇄를 유지하였다.
• 이 연구는 액체 금속이 진단 및 치료 가능성을 지닌 다기능성 색전제로서의 가능성을 입증하는 개념 증명을 수립하였다.