[논문 리뷰] Detection of correlation between genotypes and environmental variables. A fast computational approach for genomewide studies

G. Guillot|arXiv (Cornell University)|2012. 06. 05.

Genetic and phenotypic traits in livestock참고 문헌 8인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 공간적 인구 구조를 고려하여 유전자 빈도와 환경 변수 간의 상관관계를 탐지하기 위해 INLA-SPDE 프레임워크를 사용하는 빠르고 MCMC를 포함하지 않는 공간 일반화선형혼합모형(SGLMM)을 제안한다. 기존의 맨틀 검정 및 로지스틱 회귀와 비교해 공간적 의존성을 명시적으로 모델링함으로써, 전장 유전체 연구에서 선택을 받는 룩스를 더 잘 탐지할 수 있다.

ABSTRACT

Genomic regions (or loci) displaying outstanding correlation with some environmental variables are likely to be under selection and this is the rationale of recent methods of identifying selected loci and retrieving functional information about them. To be efficient, such methods need to be able to disentangle the potential effect of environmental variables from the confounding effect of population history. For the routine analysis of genome-wide datasets, one also needs fast inference and model selection algorithms. We propose a method based on an explicit spatial model which is an instance of spatial generalized linear mixed model (SGLMM). For inference, we make use of the INLA-SPDE theoretical and computational framework developed by Rue et al. (2009) and Lindgren et al (2011). The method we propose allows one to quantify the correlation between genotypes and environmental variables. It works for the most common types of genetic markers, obtained either at the individual or at the population level. Analyzing simulated data produced under a geostatistical model then under an explicit model of selection, we show that the method is efficient. We also re-analyze a dataset relative to nineteen pine weevils (Hylobius abietis}) populations across Europe. The method proposed appears also as a statistically sound alternative to the Mantel tests for testing the association between genetic and environmental variables.

연구 동기 및 목표

• 대규모 유전체 데이터셋에서 유전자 마커와 환경 변수 간의 상관관계를 탐지하기 위한 계산적으로 효율적인 방법을 개발하는 것.
• 선택 스캔에서 인구 역사에 의한 혼란 요인과 공간적 인구 구조를 고려하는 것.
• 공간 상관관계 하에서 유효하지 않다는 것이 알려진 맨틀 검정에 대한 통계적으로 탄탄한 대안을 제공하는 것.
• MCMC 없이 모델 선택과 베이지안 추론을 가능하게 하여 전장 유전체 분석에 대한 확장성을 확보하는 것.
• 개별 수준 및 인구 수준의 유전자형 데이터를 모두 처리할 수 있도록 하며, 이는 우성(AFLP) 및 공우성(SNP) 마커를 포함한다.

제안 방법

• 이 방법은 삼각형 메쉬 위에서 구현된 가우시안 마르코프 무작위장(field, GMRF)를 사용해 공간적 난수 효과를 모델링하는 공간 일반화선형혼합모형(SGLMM)을 사용한다.
• 공간적 의존성은 계산 효율성을 위해 SPDE 방법을 통해 근사된 매테른 공분산 함수를 사용해 기록한다.
• 통계적 추론은 계산 비용이 높은 MCMC 샘플링을 피하기 위해 통합 내재 라플라스 근사(INLA)를 사용한다.
• 모델은 환경 변수를 고정 효과로 포함하며, 정량적 및 범주형 예측 변수 모두를 허용한다.
• 모델 비교는 각 룩스에서 환경 연관성에 대한 증거를 평가하기 위해 베이즈 요인을 사용한다.
• 이 접근법은 대류체적(R²) 및 구면(S²) 공간 영역 모두에 적용 가능하며, 대륙 규모 연구에 적합하다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비공간적 방법(예: 로지스틱 회귀)에 비해 공간적으로 명시적인 모형이 선택을 받는 룩스 탐지에 개선을 이끌 수 있는가?
• RQ2 공간적 인구 구조를 고려할 경우, 유전자형-환경 연관성 연구에서 통계적 검정력과 I형 오류율은 어떻게 영향을 받는가?
• RQ3 공간 자기상관이 존재할 경우, 제안된 SGLMM은 맨틀 검정에 비해 얼마나 더 우수한 성능을 보이는가?
• RQ4 알려진 선택 및 산산화 조건 하에서 시뮬레이션된 데이터에서 이 방법은 진짜 선택 신호를 얼마나 잘 복원하는가?
• RQ5 실제 유전체 데이터(예: 소나무 기생충 데이터셋)에서 이 방법은 선택을 받는 후보 룩스를 신뢰성 있게 식별할 수 있는가?

주요 결과

• 지구통계 모형 하에서의 시뮬레이션에서 SGLMM은 유전적 다양성의 공간 패턴을 정확히 복원했으며, 실제 환경 상관관계를 탐지했다.
• 생물학적으로 현실적인 선택 모형 하에서, 이 방법은 선택을 받는 20개 룩스(인덱스 101–120)를 100% 탐지했으며, 높은 사후 확률과 강력한 베이즈 요인을 보였다.
• 소나무 기생충 데이터셋에서 SGLMM은 일일 기온 범위에 대해 유의미한 룩스 3개(BF > 3)를 탐지했으며, 일반 로지스틱 회귀의 11개보다 더 낮은 가짜 양성 결과를 보였다.
• 기타 환경 변수(저온 일수, 강수량, 풍속)에 대해서는 SGLMM에서 유의미한 연관성이 없었으며(0개 룩스), I형 오류율 제어가 더 잘 되었다.
• SGLMM은 이전 분석(Joost 등, 2008)과 강한 일치를 보였으며, 가장 강하게 연관된 룩스를 식별함으로써 방법의 신뢰성을 검증했다.
• 이 방법은 계산 효율성과 확장성을 입증했으며, MCMC 없이도 전장 유전체 데이터셋의 정기적 분석에 적합하다.