[논문 리뷰] Determination of factors governing fibrillogenesis of polypeptide chains using lattice models

Mai Suan Li, Nguyen Truong Co외 3명|arXiv (Cornell University)|2010. 03. 24.

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한 줄 요약

이 연구는 격자 모델을 사용하여 섬유형 형성 과정을 지배하는 서열 및 구조적 요인을 규명하며, 특정 응집 경향이 있는 단량체 구조(즉, N*)의 존재 비율이 섬유 형성 시간(τ_fib)의 주요 결정 요인임을 밝혀냈다. 저자들은 65,536가지 가능한 8아미노산 서열 중에서 217개의 응집 경향이 있는 서열을 특정하였으며, N*의 존재 비율과 에너지 갭(Δ)이 τ_fib와 강하게 반비례함을 확인하여 게놈 전체에 걸친 아밀로이드성 조각 예측이 가능하게 하였다.

ABSTRACT

Using lattice models we explore the factors that determine the tendencies of polypeptide chains to aggregate by exhaustively sampling the sequence and conformational space. The morphologies of the fibril-like structures and the time scales ($τ_{fib}$) for their formation depend on a subtle balance between hydrophobic and coulomb interactions. The extent of population of a fibril-prone structure in the spectrum of monomer conformations is the major determinant of $τ_{fib}$. This observation is used to determine the aggregation-prone consensus sequences by exhaustively exploring the sequence space. Our results provide a basis for genome wide search of fragments that are aggregation prone.

연구 동기 및 목표

• 폴리펩타이드 사슬에서 섬유 형성 속도를 지배하는 내재적 서열 및 구조적 요인을 규명하는 것.
• 서열 조성이 단지 응집 경향성을 예측할 수 있는지, 아니면 단량체의 구조적 동역학이 더 중요한지 규명하는 것.
• 서열과 구조적 공간을 철저히 샘플링하여 응집 경향이 있는 서열을 식별하는 예측 프레임워크를 개발하는 것.
• 특히 N*를 포함한 단량체 구조적 존재 비율과 섬유 형성 동역학(τ_fib) 사이의 정량적 연관성을 확립하는 것.
• 높은 섬유 형성 잠재력을 지닌 공통 서열을 식별하여 게놈 전체에 걸친 아밀로이드성 조각 필터링을 가능하게 하는 것.

제안 방법

• 체인당 M=8개의 구슬을 사용한 격자 모델로, 수소화성(H), 극성(P), 양전하(+), 음전하(-)의 네 가지 아미노산 유형을 사용.
• 배제 체적 및 접촉 상호작용은 근처 이웃의 에너지 항목으로 모델링되었으며, 수소화성(E_HH) 및 쿠론 상호작용(E_+-)은 서열 및 구조적 공간 탐색을 위해 조정되었다.
• 각 서열에 대해 1,831개의 자가피하기적 구조를 정확하게 열거하여 분할 함수와 구조적 존재 비율을 계산.
• 섬유 형성 시간 τ_fib는 N* 구조의 존재 비율이 최고조에 도달하는 온도 T*에서 유도되었다.
• T_f(접힘 온도) 기준으로 T*/T_f 값이 1.0에서 1.25 사이에 있는 서열은 아밀로이드성으로 분류되었다.
• 응집의 구조적 및 서열 결정 요인을 규명하기 위해 서열 엔트로피, 아미노산 상관관계, 에너지 갭(Δ = [E_NS - E_N*]/E_NS)의 통계적 분석을 수행.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다양한 폴리펩타이드 서열에서 N* 구조가 섬유 형성 동역학(τ_fib)을 결정하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ2 서열 조성만으로 응집 경향성을 예측할 수 있는가, 아니면 구조적 존재 비율이 더 예측력이 높은가?
• RQ3 수소화성 및 전기적 상호작용은 N* 상태의 존재 비율을 어떻게 조절하여 섬유 형성 속도에 영향을 주는가?
• RQ4 격자 모델에서 규명된 217개의 응집 경향 서열들이 공통적으로 지닌 구조적 및 서열적 특징은 무엇인가?
• RQ5 T*/T_f ∈ [1.0, 1.25]의 정량적 임계값을 사용하여 높은 섬유 형성 잠재성을 지닌 서열을 신뢰성 있게 식별할 수 있는가?

주요 결과

• 65,536가지 가능한 8아미노산 서열 중에서 N* 구조의 존재 비율이 충분히 높아서 응집 경향으로 분류된 서열은 217개(0.66%)에 불과하다.
• N* 구조의 최대 존재 비율(P_N*^max)은 에너지 갭 Δ = [E_NS - E_N*]/E_NS와 강하게 반비례하며, 이는 작은 Δ가 높은 응집 경향성에 필수적임을 시사한다.
• 서열 +HHPPHH-는 T*/T_f = 1.169이고 Δ = 0.105로, 가장 응집 경향성이 높은 서열 중 하나로 간주된다.
• 다른 세 서열 ++HPPH-- , +-HPPH+- , +H-PP+H- 는 모두 Δ = 0.10이고 T*/T_f = 1.21을 보이며, 동일한 섬유 형성 동역학을 나타낸다.
• 위치 1–8 및 2–7 사이의 아미노산 상관관계가 높으며, 위치 3과 6에 있는 H 잔류기는 92%의 선호도를 보이지만, 헤어핀 구조의 굽은 부분인 위치 4와 5에서는 낮은 상관관계를 보인다.
• 종단부 위치(k=1 및 k=8)의 서열 엔트로피는 중앙부(k=4–5)보다 낮으며, 강한 보존성이 없음에도 불구하고 잔류기 분포의 미세한 비균일성을 시사한다.