[논문 리뷰] Determining Structurally Identifiable Parameter Combinations Using Subset Profiling

Marisa C. Eisenberg, Michael A. L. Hayashi|arXiv (Cornell University)|2013. 07. 08.

Control Systems and Identification참고 문헌 30인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 비선형 ODE 모델에서 구조적으로 식별 가능한 매개변수 조합을 식별하기 위해 피셔 정보 행렬(FIM) 기반의 서브셋 선택과 프로파일 가능도를 결합한 수치적 방법을 제안한다. 랭크로 선택된 매개변수 서브셋을 이용한 프로파일 가능도의 전처리를 통해, 식별 불가능한 매개변수 간의 기능적 관계를 효율적으로 드러내어 약리동역학, 세포 생물학 및 생리학 모델에서 재매개변수화와 더 나은 식별 가능성을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Identifiability is a necessary condition for successful parameter estimation of dynamic system models. A major component of identifiability analysis is determining the identifiable parameter combinations, the functional forms for the dependencies between unidentifiable parameters. Identifiable combinations can help in model reparameterization and also in determining which parameters may be experimentally measured to recover model identifiability. Several numerical approaches to determining identifiability of differential equation models have been developed, however the question of determining identifiable combinations remains incompletely addressed. In this paper, we present a new approach which uses parameter subset selection methods based on the Fisher Information Matrix, together with the profile likelihood, to effectively estimate identifiable combinations. We demonstrate this approach on several example models in pharmacokinetics, cellular biology, and physiology.

연구 동기 및 목표

• 분석적 방법이 계산적으로 비현실적인 경우, 비선형 ODE 모델에서 식별 가능한 매개변수 조합을 결정하는 데 있어 수치적 방법의 격차를 메운다.
• 기존의 프로파일 가능도 및 FIM 접근법의 한계를 극복하기 위해 이들을 통합하여, 식별 불가능한 매개변수 간의 기능적 의존성 탐지를 향상시킨다.
• 사전에 매개변수 조합에 대한 지식이 필요 없이도 다양한 동적 시스템 모델에 일반적으로 적용 가능한 계산적으로 구현 가능한 방법을 제공한다.
• 식별 가능한 기능적 형태의 매개변수 의존성 관계를 드러내어 모델 재매개변수화 및 실험 설계 가이드라인 제공을 가능하게 한다.
• 간단하거나 선형적인 구조를 초월한 복잡한 모델로까지 수치적 식별 가능성 분석의 적용 범위를 확장한다.

제안 방법

• 후속 프로파일 가능도 분석을 위한 높은 정보량을 지닌 매개변수 서브셋을 식별하기 위해 피셔 정보 행렬(FIM)을 사용해 매개변수 서브셋의 랭크를 탐색한다.
• 과도한 자유도를 줄이고 프로파일 가능도 결과의 안정성과 해석 가능성을 향상시키기 위해 거의 전순위인 매개변수 서브셋을 선택한다.
• 각 선택된 서브셋에 대해 프로파일 가능도 방법을 적용하여 식별 불가능한 매개변수 간의 기능적 관계를 탐색한다.
• 쌍별 프로파일 플롯에 유리 함수를 피팅하여 비례 또는 선형 조합과 같은 명시적 기능적 형태의 식별 가능한 조합을 추정한다.
• 수득한 기능적 형태를 이용해 모델을 재매개변수화하거나 조합의 FIM 기반 분산을 계산함으로써 추정 정확도를 향상시킨다.
• 서브셋 선택과 프로파일 계산의 병렬 처리 가능성을 활용하여 더 큰 모델의 확장성 향상을 도모한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 분석적 방법이 비현실적인 비선형 ODE 모델에서 구조적으로 식별 가능한 매개변수 조합을 체계적으로 식별할 수 있는 수치적 방법을 개발할 수 있는가?
• RQ2 피셔 정보 행렬은 어떻게 프로파일 가능도 분석을 전처리하여 기능적 매개변수 의존성 탐지를 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 이 하이브리드 접근법은 두 개 이상의 매개변수를 포함하는 식별 가능한 조합을 어느 정도 탐지할 수 있으며, 이러한 관계는 알고리즘적으로 어떻게 재구성할 수 있는가?
• RQ4 이 방법은 복잡도와 매개변수 수가 다양한 생물학적 및 생리학적 모델에서 어떻게 성능을 발휘하는가?
• RQ5 식별된 조합을 이용해 모델을 재매개변수화하여 식별 가능성을 달성하거나, 식별 불가능한 매개변수를 복구하기 위한 실험 측정을 안내할 수 있는가?

주요 결과

• 세 유전자 재프릴레이터 모델에서 이 방법은 $ K_1/\beta_1 $, $ K_2/\beta_2 $, $ K_3/\beta_3 $의 세 가지 식별 가능한 조합을 성공적으로 식별했으며, 기능적 형태는 $ K_i = \frac{c_i \beta_i}{d_i} $로 표현되며, 여기서 $ c_i $ 및 $ d_i $ 는 피팅된 상수이다.
• 약리동역학 모델에서는 $ k_{el} \cdot V $의 곱이 구조적으로 식별 가능했지만, $ k_{el} $과 $ V $ 각각은 식별 불가능했음을 드러냈다.
• FIM 기반 서브셋 선택은 프로파일 가능도 계산 횟수를 효과적으로 줄였고, 불안정한 매개변수 쌍을 피하기 위해 수렴성을 향상시켰다.
• 이 방법은 최대 19개의 매개변수와 6개의 ODE를 가진 모델에서도 성공적으로 작동하여 일반 하드웨어로도 중간 정도의 복잡도 시스템에 대해 실현 가능함을 보였다.
• 유리 함수 피팅을 통한 프로파일 플롯 분석을 통해 식별 가능한 조합의 기능적 형태가 일관되게 복원되었으며, 직접적인 재매개변수화가 가능했다.
• FIM과 가능도 프로파일이 계산 가능한 한에서, 이 방법은 ODE, 지연 미분 방정식, 이산 모델 등으로 일반화 가능하다.