[논문 리뷰] Development and evaluation of a deep learning model for protein-ligand binding affinity prediction

Marta M. Stepniewska-Dziubinska, Piotr Zielenkiewicz외 1명|arXiv (Cornell University)|2017. 12. 19.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 10

한 줄 요약

이 논문은 단백질-리간드 결합 친화도를 3D 격자 표현을 통해 처리함으로써 단백질과 리간드 원자를 동일하게 취급하는 3D 컨volution 신경망인 Pafnucy를 소개한다. 이는 CASF 벤치마크에서 20개의 최신 스코어링 함수를 능가하며, 입력의 변형에 대한 강건성을 보이며, 시각화 분석을 통해 핵심 상호작용 부위를 드러낸다.

ABSTRACT

Structure based ligand discovery is one of the most successful approaches for augmenting the drug discovery process. Currently, there is a notable shift towards machine learning (ML) methodologies to aid such procedures. Deep learning has recently gained considerable attention as it allows the model to "learn" to extract features that are relevant for the task at hand. We have developed a novel deep neural network estimating the binding affinity of ligand-receptor complexes. The complex is represented with a 3D grid, and the model utilizes a 3D convolution to produce a feature map of this representation, treating the atoms of both proteins and ligands in the same manner. Our network was tested on the CASF "scoring power" benchmark and Astex Diverse Set and outperformed classical scoring functions. The model, together with usage instructions and examples, is available as a git repository at http://gitlab.com/cheminfIBB/pafnucy

연구 동기 및 목표

• 수동으로 설계된 분자 기술자표를 활용하지 않고 단백질-리간드 결합 친화도를 예측할 수 있는 딥러닝 모델을 개발하는 것.
• 전문가가 설계한 특징 엔지니어링에 의존도를 줄이기 위해 모델이 3D 구조 데이터에서 직접 관련 특징을 학습할 수 있도록 하는 것.
• 단백질-리간드 복합체 내 복잡한 비선형 상호작용을 포착함으로써 가상 스크리닝 정확도를 향상시키는 것.
• 입력의 변형과 방향 변화에 대한 모델 행동 분석을 통해 강건성과 해석 가능성 확보.
• 완전한 훈련, 예측 및 데이터 준비 워크플로우를 제공하는 자유로운 접근성과 확장 가능한 도구를 연구 공동체에 제공하는 것.

제안 방법

• 모델는 단백질-리간드 복합체의 3D 격자 표현을 처리하는 3D 컨volution 신경망을 사용하며, 원자적 성질이 볼록체 공간에 인코딩되어 있다.
• 단백질과 리간드의 원자가 입력 격자에서 동일하게 취급되어 전체 복합체에 걸쳐 통합된 특징 학습이 가능하다.
• 다중 층의 3D 컨볼루션을 거쳐 비선형 활성화 및 풀링을 통해 계층적인 공간적 특징을 추출한다.
• 훈련 과정에서 예측된 결합 친화도와 벤치마크 데이터셋의 실험적 결합 친화도 간의 차이를 최소화하기 위해 회귀 손실을 사용한다.
• 입력 데이터는 복합체 주변 5 Å의 패딩을 포함한 1.0 Å 해상도의 격자 기반 표현을 통해 사전 처리된다.
• 해석 가능성은 시각화 분석을 통해 평가되며, 격자에서 5 Å 크기의 정육면체 영역을 제거하여 손상된 입력을 생성하고, 이에 따른 예측에 미치는 영향을 측정한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전문가가 설계한 기술자표 없이도 깊이 있는 3D 컨볼루션 네트워크가 3D 구조 데이터에서 관련 결합 특징을 직접 학습할 수 있는가?
• RQ2 표준화된 벤치마크에서 이 모델의 성능은 기존의 스코어링 함수와 비교해 어떻게 되는가?
• RQ3 단백질-리간드 복합체의 어느 영역이 예측된 결합 친화도에 가장 크게 영향을 미치는가?
• RQ4 동일한 복합체의 다양한 방향에서 예측이 일관성 있게 유지되는가?
• RQ5 모델의 내부 표현이 생물학적으로 의미 있는 상호작용을 드러낼 수 있는가?

주요 결과

• Pafnucy는 CASF '스코어링 파wr' 벤치마크에서 테스트된 20개의 최신 스코어링 함수 전부를 능가하여 뛰어난 예측 정확도를 입증했다.
• 동일한 복합체의 원본 및 180° 회전된 방향에 대해 일관된 예측을 도출하여 입력 변형에 대한 강건성을 입증했다.
• 시각화 분석 결과, 리간드와 그 주변 단백질 이웃(예: Gln726, Phe729)을 제거했을 때 예측된 친화도가 가장 크게 감소했으며, 이는 알려진 상호작용 부위를 확인한 것이다.
• 상위 15개의 가장 파괴적인 제거를 고려할 때, Tyr693 및 Met713 등 추가 잔류기가 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며, 이는 알려진 수소 결합 및 비극성 상호작용과 일치한다.
• 초기 층에서는 방향에 따라 활성화가 크게 다름을 보였지만, 깊이 있는 층으로 갈수록 점점 유사해져 네트워크가 변형에 불변하는 표현을 학습하고 있음을 보여주었다.
• 모델의 성능와 해석 가능성은 Astex Diverse Set에서도 검증되었으며, CASF 벤치마크를 초월한 일반화 능력을 추가로 확인했다.