[논문 리뷰] DiffHopp: A Graph Diffusion Model for Novel Drug Design via Scaffold Hopping

Jos Torge, Charles Harris외 2명|arXiv (Cornell University)|2023. 08. 14.

Protein Structure and Dynamics인용 수 6

한 줄 요약

DiffHopp는 단백질-리간드 복합체를 조건으로 삼아 약물 설계에서 스caffolding 히opping을 위한 새로운 E(3)-등변 그래프 확산 모델로, 약리학적 기능 기능을 유지하면서도 새로운 다양성 있는 분자 스caffolds를 생성한다. 일반적인 파ocket 조건부 확산 모델을 인painting 방식으로 사용할 때와 비교해도 우수한 성능을 보이며, 특히 낮은 연결성 문제를 해결하기 위해 강력한 기하학적 그래프 신경망을 통합함으로써 성능 향상을 이룬다.

ABSTRACT

Scaffold hopping is a drug discovery strategy to generate new chemical entities by modifying the core structure, the \emph{scaffold}, of a known active compound. This approach preserves the essential molecular features of the original scaffold while introducing novel chemical elements or structural features to enhance potency, selectivity, or bioavailability. However, there is currently a lack of generative models specifically tailored for this task, especially in the pocket-conditioned context. In this work, we present DiffHopp, a conditional E(3)-equivariant graph diffusion model tailored for scaffold hopping given a known protein-ligand complex.

연구 동기 및 목표

• 기초 구조 기반 약물 설계에서 스caffolding 히핑을 위해 특별히 설계된 생성 모델의 부족을 해결하기 위해.
• 현재의 확산 모델에서 알려진 문제인 단백질 파켓의 낮은 연결성 영역에서의 분자 생성 개선을 위해.
• 단백질 파켓과 약리학적 기능 기능을 모두 조건으로 삼아 스caffolding 생성을 조정하여 기능 기능의 유지 보장을 위해.
• 특히 스caffolding 히핑을 위해 훈련된 모델이 일반적인 확산 모델을 인painting 방식으로 사용할 때보다 성능이 뛰어나다는지 평가하기 위해.

제안 방법

• 원자들을 노드로, 정규화된 벡터와 거리를 간선으로 사용하는 단백질-리간드 복합체의 3D 기하학적 그래프 표현을 사용한다.
• GVP(Gated Vector Networks) 기반의 E(3)-등변 메시지 전파 아키텍처를 사용하여 3차원 분자 기하학을 모델링하고 회전 및 이동 불변성을 강제한다.
• 단백질 파켓과 기능 기능을 조건으로 삼아, 손상된 스caffolding을 점차적으로 노이즈 제거하는 확산 과정을 적용한다.
• 희박하거나 낮은 연결성 영역에서 메시지 전파를 향상시키기 위해 주로 주목적 기반 엣지 가중치를 사용하는 잔여 그래프 신경망 아키텍처를 도입한다.
• RDKit를 사용해 스caffolding를 추출하고, 위상적 지문을 평가 지표로 사용하여 19,378개의 PDBBind 복합체로 훈련한다.
• 비교적 분석을 위해 일반적인 파켓 조건부 확산 모델(DiffSBDD 등)을 인painting 방식으로 재사용한다.

Figure 1 : Scaffold hopping: Scaffold atoms highlighted in red. The scaffold holds the functional groups in place for binding. Scaffold hopping refers to interchanging scaffolds while leaving the functional groups unchanged. Compared to inpainting, scaffold hopping uses a fixed definiton of scaffold

실험 결과

연구 질문

• RQ1 스caffolding 히핑을 위해 특별히 훈련된 확산 모델이 인painting 설정에서 사용되는 일반적인 파켓 조건부 확산 모델보다 성능이 뛰어나게 되는가?
• RQ2 더 강력한 기하학적 그래프 신경망을 사용할 경우, 단백질 파켓의 낮은 연결성 영역에서 스caffolding 생성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 모델이 약물 유사성과 구조적 다양성을 유지하면서도 약리학적 기능 기능을 얼마나 잘 보존할 수 있는가?
• RQ4 단지 형태가 아니라 전체 단백질 파켓을 조건으로 삼을 경우, 더 생물학적으로 관련성이 높은 스caffolding 히핑이 이루어지는가?

주요 결과

• DiffHopp는 인painting 방식으로 사용되는 일반적인 파켓 조건부 확산 모델(DiffSBDD 등)보다 스caffolding 히핑 생성에서 뛰어난 성능을 보이며, 특히 다양하고 약물 유사성 있는 분자를 생성하는 데서 두각을 나타낸다.
• 강력한 기하학적 GNN의 사용은 단백질 파켓 영역의 낮은 연결성 문제를 크게 완화시켜 희박한 영역에서의 생성 품질을 향상시킨다.
• UMAP 시각화 결과, DiffHopp는 다양한 기능 기능을 조건으로 삼아도 다양한 화학 유형의 스caffolding을 넓게 생성하는 것으로 나타났다.
• 선택된 샘플들을 통해 생성된 스caffolding가 원래 리간드보다 더 높은 Vina 결합 점수(-8.5 대 -8.0)와 QED 값(0.69 대 0.65)을 확보한 것으로 확인되었다.
• 개선된 성능에도 불구하고 일부 생성된 스caffolding는 연결되지 않은 경우가 있어, 구조적 일관성 향상을 위한 추가 보완이 필요하다는 점을 시사한다.
• 모델는 핵심 스caffolding를 재설계하면서도 약리학적 기능 기능(빨간색으로 강조됨)을 성공적으로 유지함으로써 스caffolding 히핑 능력을 확인하였다.

Figure 3 : Model output for randomly chosen pocket (PDB: 6bqd ). Out of 10 generated samples, the best one as measured by Vina score was chosen. Functional groups are highlighted in red. DiffHopp produces more aromatic rings and the molecule has improved binding affinity.