[논문 리뷰] Diffusion probabilistic modeling of protein backbones in 3D for the motif-scaffolding problem

Brian L. Trippe, Jason Yim외 5명|arXiv (Cornell University)|2022. 06. 08.

Protein Structure and Dynamics인용 수 96

한 줄 요약

논문은 ProtDiff라는 단백질 뼈대를 위한 3D 확산 모델과 SMCDiff라는 조건부 샘플링 방법을 제시하여 AlphaFold2 예측과 일치하는 다양한 더 긴 골격(최대 80 잔기)을 생성할 수 있음을 보인다.

ABSTRACT

Construction of a scaffold structure that supports a desired motif, conferring protein function, shows promise for the design of vaccines and enzymes. But a general solution to this motif-scaffolding problem remains open. Current machine-learning techniques for scaffold design are either limited to unrealistically small scaffolds (up to length 20) or struggle to produce multiple diverse scaffolds. We propose to learn a distribution over diverse and longer protein backbone structures via an E(3)-equivariant graph neural network. We develop SMCDiff to efficiently sample scaffolds from this distribution conditioned on a given motif; our algorithm is the first to theoretically guarantee conditional samples from a diffusion model in the large-compute limit. We evaluate our designed backbones by how well they align with AlphaFold2-predicted structures. We show that our method can (1) sample scaffolds up to 80 residues and (2) achieve structurally diverse scaffolds for a fixed motif.

연구 동기 및 목표

• 모티프-스캐폴딩을 확장 가능하고 다양한 골격 설계 문제로서 동기 부여한다.
• 기하학적 불변성을 존중하는 단백질 뼈대용 3D 확산 모델(ProtDiff)을 개발한다.
• 조건부 샘플링 방법(SMCDiff)을 만들어 비조건적으로 학습된 확산 모델을 이용한 모티프 인페인팅으로 골격화를 수행한다.
• 최대 80 잔기의 골격을 생성할 수 있으며 AlphaFold2 예측과 일치함을 입증한다.

제안 방법

• ProtDiff: 3D 단백질 뼈대 위에서 E(3)-등변 그래프 신경망 확산 모델.
• 시퀀스 순서가 정렬된 노드와 사인너곱 위치 인코딩을 갖는 완전 연결 그래프 표현.
• epsilon_theta를 통한 노이즈 예측, 변환/회전 등가성을 가진 EGNN으로 구현.
• SMCDiff: 비조건적으로 학습된 확산 모델에서 정확한 조건부 샘플링을 위한 순차 몬테카를로 방법으로 모티프 인페인팅을 가능하게 한다.
• 이론적 보장: 확산 모델이 데이터와 일치하면 대규모 계산 한계에서 SMCDiff가 정확한 조건부 샘플을 제공한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 주어진 모티프를 둘러싼 더 긴 골격으로 확장 가능한 현실적 3D 단백질 뼈대 분포를 확산 모델이 학습할 수 있는가?
• RQ2 SMCDiff가 모티프를 조건으로 다양하고 정확한 모티프-스캐폴딩 골격을 생성할 수 있으며, 대규모 계산 한계에서 증명 가능한 정확성을 갖는가?
• RQ3 생성된 뼈대가 AlphaFold2 예측 구조와 얼마나 잘 일치하고 설계 가능한 모티프를 지원하는가?
• RQ4 조건부 모티프 스캐폴딩에서 골격 길이, 설계가능성, 계산 비용 간의 트레이드오프는 무엇인가?

주요 결과

• ProtDiff는 모티프를 중심으로 최대 80 잔기까지의 뼈대 구조를 샘플링할 수 있다.
• SMCDiff는 고정된 모티프 주위에서 다양한 골격 생성을 가능하게 하며 80-잔기의 골격에서 적어도 5trv 사례에서 모티프 RMSD를 1 Å 미만으로 달성한다.
• 뼈대 샘플은 AlphaFold2 예측과의 설계 가능성 정렬을 달성하며, 테스트 사례에서 scTM > 0.5가 설계 가능성을 나타낸다.
• 비조건적으로 샘플링된 뼈대는 다양성과 일부 설계 가능성을 보이며(50–128 잔기에서 scTM > 0.5인 비율 11.8%), 그러나 좌손 나선이 흔하다(45%가 좌손 나선을 가짐).
• SMCDiff는 정확한 확산 모델과 충분한 계산(입자 수)이 주어지면 점근적으로 정확한 조건부 샘플을 제공한다.
• 64 입자를 사용한 조건부 골격화는 샘플당 약 2분이 소요되며, 다른 인페인팅 접근법과 경쟁력 있다.