[논문 리뷰] Discovering a reaction-diffusion model for Alzheimer's disease by combining PINNs with symbolic regression

Zhen Zhang, Zongren Zou외 2명|arXiv (Cornell University)|2023. 07. 16.

Advanced Neuroimaging Techniques and Applications인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 종단적 PET 영상 데이터로부터 알츠하이머병에서 타우 단백질의 비정상 접힘에 대한 반응-확산 모델을 발견하기 위해 물리학 기반 신경망(PINNs)과 기호적 회귀를 조합한 하이브리드 기계학습 프레임워크를 제안한다. 이 방법은 알츠하이머병 환자에서 더 빠른 접힘 동역학(f(c) = 0.23c³ − 1.34c² + 1.11c)과 건강한 대조군에서 더 느린 접힘 동역학(f(c) = −c³ + 0.62c² + 0.39c)을 식별하여 개인 맞춤형 질환 진행 모델링을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Misfolded tau proteins play a critical role in the progression and pathology of Alzheimer's disease. Recent studies suggest that the spatio-temporal pattern of misfolded tau follows a reaction-diffusion type equation. However, the precise mathematical model and parameters that characterize the progression of misfolded protein across the brain remain incompletely understood. Here, we use deep learning and artificial intelligence to discover a mathematical model for the progression of Alzheimer's disease using longitudinal tau positron emission tomography from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative database. Specifically, we integrate physics informed neural networks (PINNs) and symbolic regression to discover a reaction-diffusion type partial differential equation for tau protein misfolding and spreading. First, we demonstrate the potential of our model and parameter discovery on synthetic data. Then, we apply our method to discover the best model and parameters to explain tau imaging data from 46 individuals who are likely to develop Alzheimer's disease and 30 healthy controls. Our symbolic regression discovers different misfolding models $f(c)$ for two groups, with a faster misfolding for the Alzheimer's group, $f(c) = 0.23c^3 - 1.34c^2 + 1.11c$, than for the healthy control group, $f(c) = -c^3 +0.62c^2 + 0.39c$. Our results suggest that PINNs, supplemented by symbolic regression, can discover a reaction-diffusion type model to explain misfolded tau protein concentrations in Alzheimer's disease. We expect our study to be the starting point for a more holistic analysis to provide image-based technologies for early diagnosis, and ideally early treatment of neurodegeneration in Alzheimer's disease and possibly other misfolding-protein based neurodegenerative disorders.

연구 동기 및 목표

• 임상 영상 데이터를 활용하여 알츠하이머병에서 비정상적으로 접힌 타우 단백질의 시공간적 진행을 설명하는 데이터 기반 수학적 모델을 발견하는 것.
• 사전 모델 가정의 한계를 극복하기 위해 사전에 정의된 함수 형태에 의존하지 않고 데이터에서 모델을 발견하는 것.
• 개별 환자에서 타우 접힘 역학을 정량화하여 조기 진단 및 개인 맞춤형 질환 진행 예측을 향상시키는 것.
• 물리학 기반 신경망과 기호적 회귀를 통합하여 생물의학적 PDE 시스템에서 강건하고 해석 가능한 모델 발견을 수행하는 것.
• 합성 데이터와 46명의 알츠하이머병 소양성 및 30명의 건강한 개인으로부터의 실제 종단적 타우 PET 스캔을 활용하여 프레임워크를 검증하는 것.

제안 방법

• 노이즈가 많고 희소한 종단적 타우 PET 데이터로부터 반응-확산 PDE의 해와 매개변수를 학습하기 위해 물리학 기반 신경망(PINNs)을 활용한다.
• f(0) = f(1) = 0과 같은 물리적 제약 조건을 PINN 학습에 통합하여 일반화 성능 향상과 과적합 방지를 도모한다.
• 학습된 PINN 함수 fϕ(c)로부터 기호적 회귀를 통해 반응 항 f(c)에 대한 해석 가능한 닫힌 형식의 표현식을 추출한다.
• 두 단계 파이프라인을 적용한다: 첫 번째로 PINNs는 확산 계수와 반응 속도 매개변수를 추정하고, 두 번째로 기호적 회귀는 f(c)의 함수 형태를 규명한다.
• 후보 기호적 표현식을 순위 매기기 위해 점수 기반 모델 선택 기준을 사용하며, 단순성과 정확성을 우선시한다.
• 기호적 회귀의 인덕티브 바이어스를 활용하여 데이터가 적은 영역에서 PINN의 외삽 오류를 보정한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 하이브리드 PINN-기호적 회귀 프레임워크는 알츠하이머병에서 비정상적으로 접힌 타우 단백질의 시공간적 확산을 정확하게 설명하는 반응-확산 모델을 발견할 수 있는가?
• RQ2 예를 들어 f(0) = f(1) = 0와 같은 물리적 제약 조건의 포함이 학습된 모델의 정확도와 일반화 능력에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 데이터 기반 모델 발견을 통해 알츠하이머병 환자와 건강한 대조군 간의 상이한 접힘 동역학은 무엇인가?
• RQ4 원시 PINN 출력에 비해 기호적 회귀는 학습된 반응 항의 해석 가능성과 신뢰성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 학습 데이터의 양(T)은 발견된 기호적 모델의 품질과 정확성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 충분한 데이터(T=6)와 경계 조건을 사용할 경우, 기호적 회귀 방법은 합성 데이터에서 진짜 반응 항 f(c) = c(1 − c)를 성공적으로 복원했다.
• 실제 데이터에서는 알츠하이머병 환자에 대해 삼차식 접힘 함수 f(c) = 0.23c³ − 1.34c² + 1.11c를 발견하여, 대조군보다 더 빠르고 비선형적인 접힘 특성을 나타냈다.
• 건강한 대조군의 경우, f(c) = −c³ + 0.62c² + 0.39c로 식별되어 더 느리고 균형 잡힌 접힘 과정을 시사했다.
• 경계 조건을 적용하지 않은 경우, 진짜 반응 항을 정확히 식별하기 위해 T=6개의 시간 포인트가 필요했으며, 이는 데이터 양과 제약 조건의 중요성을 강조한다.
• 기본 PINN 출력에 비해 기호적 회귀 모델은 외삽 성능에서 뛰어났으며, 낮은 데이터 집중 영역을 배제함으로써 PINN의 일반화 능력이 떨어지는 영역을 피했다.
• 프레임워크는 모델 매개변수와 함수 형태의 강건한 추론을 보였으며, 제한된 데이터 조건에서도 PINNs가 κ와 α를 정확히 복원했다.