[논문 리뷰] Discovery of Self-Assembling $\pi$-Conjugated Peptides by Active Learning-Directed Coarse-Grained Molecular Simulation

Kirill Shmilovich, Rachael A. Mansbach외 5명|arXiv (Cornell University)|2020. 01. 27.

Supramolecular Self-Assembly in Materials참고 문헌 92인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 군집화된 분자 동역학(CGMD), 변분 오토에인코더(VAE), 베이지안 최적화를 통합한 능동 학습 프레임워크를 개발하여 DXXX-OPV3-XXXD 계열에서 잘 정렬되고 1차원에 가까운 나노집합체를 형성하는 π-공명주형 펩타이드를 효율적으로 규명한다. 전체 8,000개의 가능한 트리펩타이드 서열 중 2.3%만 시뮬레이션하여 뛰어난 집합체 형성 능력을 지닌 후보를 식별하고, 작은에서 중간 크기의 비극성 잔기와 π-핵에 가까운 위치에 있는 특정 메티오닌의 배치가 유리한 설계 원칙을 규명한다.

ABSTRACT

Electronically-active organic molecules have demonstrated great promise as novel soft materials for energy harvesting and transport. Self-assembled nanoaggregates formed from $\pi$-conjugated oligopeptides composed of an aromatic core flanked by oligopeptide wings offer emergent optoelectronic properties within a water soluble and biocompatible substrate. Nanoaggregate properties can be controlled by tuning core chemistry and peptide composition, but the sequence-structure-function relations remain poorly characterized. In this work, we employ coarse-grained molecular dynamics simulations within an active learning protocol employing deep representational learning and Bayesian optimization to efficiently identify molecules capable of assembling pseudo-1D nanoaggregates with good stacking of the electronically-active $\pi$-cores. We consider the DXXX-OPV3-XXXD oligopeptide family, where D is an Asp residue and OPV3 is an oligophenylene vinylene oligomer (1,4-distyrylbenzene), to identify the top performing XXX tripeptides within all 20$^3$ = 8,000 possible sequences. By direct simulation of only 2.3% of this space, we identify molecules predicted to exhibit superior assembly relative to those reported in prior work. Spectral clustering of the top candidates reveals new design rules governing assembly. This work establishes new understanding of DXXX-OPV3-XXXD assembly, identifies promising new candidates for experimental testing, and presents a computational design platform that can be generically extended to other peptide-based and peptide-like systems.

연구 동기 및 목표

• 8,000개의 서열로 구성된 DXXX-OPV3-XXXD 서열 공간에서 최적의 자가집합성 π-공명주형 펩타이드를 효율적으로 탐색하기 위해.
• 실험적 걸러내기의 비용이 막대하므로, 계산 시뮬레이션을 활용해 가장 유망한 후보를 우선순위 정하기 위해.
• 나노집합체 형성 품질과 배열 질서를 결정짓는 서열-구조-기능 관계를 규명하기 위해.
• 펩타이드 기반 및 펩타이드 유사 기능성 재료 설계를 위한 일반화 가능한 계산 플랫폼을 개발하기 위해.

제안 방법

• 마이크로초 단위 시간 척도에서 DXXX-OPV3-XXXD 펩타이드의 자가집합을 모델링하기 위해 군집화된 분자 동역학(CGMD) 시뮬레이션을 수행한다.
• 고차원의 구조적 궤적을 저차원 표현으로 학습하기 위해 변분 오토에인코더(VAE)를 사용한다.
• 시뮬레이션 데이터 기반으로 집합체 품질의 서면 모델을 구축하기 위해 가우시안 프로세스 회귀를 적용한다.
• 다음으로 시뮬레이션할 가장 정보가 많은 서열을 반복적으로 선택하여 총 시뮬레이션 비용을 최소화하기 위해 베이지안 최적화를 활용한다.
• 예측을 정교화하고 최소한의 샘플링으로 최상의 후보에 수렴하는 능동 학습 루프를 통합한다.
• 시뮬레이션 궤적의 스펙트럴 클러스터링을 수행하여 다양한 집합 경로를 식별하고, 구조적 및 동적 특징에 기반해 서열을 우수, 중간, 열악한 집합체 형성자로 분류한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어느 DXXX-OPV3-XXXD 트리펩타이드 서열이 최적의 π-오비탈 오버랩을 보이며 가장 잘 정렬되고 잘 쌓인 나노집합체를 형성하는가?
• RQ2 전체 시뮬레이션 없이도 8,000개의 서열 공간을 효율적으로 탐색하여 최상의 후보를 식별할 수 있는 방법은 무엇인가?
• RQ3 높은 집합체 품질과 구조적 질서와 관련된 물리화학적 특성 또는 서열 패tern은 무엇인가?
• RQ4 π-공명주형 펩타이드가 功能성 광전기 나노구조로 자가집합하는 데 영향을 미치는 설계 원리는 무엇인가?
• RQ5 CGMD, 표현 학습, 베이지안 최적화를 통합한 능동 학습 프레임워크가 최소한의 시뮬레이션 비용으로 최상의 성능을 보이는 후보를 신뢰성 있게 예측할 수 있는가?

주요 결과

• 능동 학습 프rotocol는 전체 서열 공간의 2.3%에 해당하는 8,000개의 가능한 트리펩타이드 서열 중 186개만 시뮬레이션하여 최상의 DXXX-OPV3-XXXD 서열을 식별하였다.
• 이전에 보고된 실험적 후보보다 뛰어난 집합체 품질을 예측하여, 배열 및 나노집합체 형성에서 향상된 성능을 나타냈다.
• 시뮬레이션 궤적의 스펙트럴 클러스터링은 저차원 다양체를 드러내었고, 구조적 및 동적 특징에 기반해 우수, 중간, 열악한 집합체 형성자로 서열을 자연스럽게 분류하였다.
• 우수한 집합체 형성자는 알라닌, 발린, 루신, 이소류신과 같은 작은 크기에서 중간 크기의 비극성 잔기로 풍부하고, 페니린, 티로신, 트립토판과 같은 큰 아로마틱 잔기로 빈도가 낮았다.
• π-핵에 가장 가까운 X 위치에 있는 메티오닌은 집합체 형성에 중간에서 강한 영향을 미쳤고, 다른 위치에 있는 아미노산인 아스파르트산, 글루타르산, 메티오닌은 영향이 미미했다.
• 이 연구는 펩타이드 기반 재료의 가상 걸러내기 위한 계산적으로 효율적이고 확장 가능한 플랫폼을 구축하였으며, PDI- 또는 OT 기반 펩타이드와 같은 다른 π-공명주형 시스템으로의 확장 가능성이 있다.