[논문 리뷰] Discriminating different classes of biological networks by analyzing the graphs spectra distribution

Daniel Y. Takahashi, João Ricardo Sato외 2명|arXiv (Cornell University)|2012. 08. 14.

Bioinformatics and Genomic Networks인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 인접행렬의 고유값 분포를 분석함으로써 생물학적 네트워크 유형을 식별하기 위한 스펙트럼 그래프 이론 기반 프레임워크를 제안한다. 그래프 스펙트럼 엔트로피와 쿨백-라이블러/제닝스-숄라 분산을 사용하여 네트워크 간의 위상적 차이를 식별한다—표준 지표들이 실패한 바이오메트릭적 네트워크 분석에서 ADHD 관련 뇌 네트워크 변화를 성공적으로 탐지하고, 단백질-단백질 상호작용 네트워크에서 스케일프리 위상이 확인된다.

ABSTRACT

The brain's structural and functional systems, protein-protein interaction, and gene networks are examples of biological systems that share some features of complex networks, such as highly connected nodes, modularity, and small-world topology. Recent studies indicate that some pathologies present topological network alterations relative to norms seen in the general population. Therefore, methods to discriminate the processes that generate the different classes of networks (e.g., normal and disease) might be crucial for the diagnosis, prognosis, and treatment of the disease. It is known that several topological properties of a network (graph) can be described by the distribution of the spectrum of its adjacency matrix. Moreover, large networks generated by the same random process have the same spectrum distribution, allowing us to use it as a "fingerprint". Based on this relationship, we introduce and propose the entropy of a graph spectrum to measure the "uncertainty" of a random graph and the Kullback-Leibler and Jensen-Shannon divergences between graph spectra to compare networks. We also introduce general methods for model selection and network model parameter estimation, as well as a statistical procedure to test the nullity of divergence between two classes of complex networks. Finally, we demonstrate the usefulness of the proposed methods by applying them on (1) protein-protein interaction networks of different species and (2) on networks derived from children diagnosed with Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and typically developing children. We conclude that scale-free networks best describe all the protein-protein interactions. Also, we show that our proposed measures succeeded in the identification of topological changes in the network while other commonly used measures (number of edges, clustering coefficient, average path length) failed.

연구 동기 및 목표

• 건강한 상태와 질병 상태와 같은 생물학적 네트워크 유형을 식별하기 위한 강력한 통계적 프레임워크를 개발하는 것.
• 전통적인 네트워크 지표(예: 클러스터링 계수, 경로 길이)가 생물학적 집단 내 고유한 변동성으로 인해 미세한 위상적 차이를 탐지하지 못하는 문제를 해결하는 것.
• 두 네트워크 집합이 동일한 확률적 과정으로 생성되었는지 여부를 판단할 수 있는 방법을 수립하여, 네트워크 생성 메커니즘에 대한 가설 검증을 가능하게 하는 것.
• 실제 관측된 네트워크가 에르되시-레니, 스케일프리, 또는 스몰월드 랜덤 그래프 모델 중 어느 것으로 가장 잘 설명되는지 식별하기 위한 모델 선택 절차를 제공하는 것.
• 두 네트워크 유형 간에 동일한 스펙트럼 분포를 가진다는 귀무가설에 대한 통계적으로 타당한 부트스트랩 기반 검정을 제공하는 것.

제안 방법

• 각 네트워크의 인접행렬 스펙트럼(고유값 분포)을 계산하여 후속 분석을 위한 확률 분포로 간주한다.
• 그래프 스펙트럼의 엔트로피를 정의하여 네트워크 위상적 구조의 불확실성 또는 무작위성을 정량화한다.
• 스펙트럼 분포 간의 쿨백-라이블러(KL) 및 제닝스-숄라(JS) 분산을 적용하여 두 네트워크 유형 간의 통계적 거리를 측정한다.
• 합쳐진 네트워크 스펙트럼에서 부트스트랩 재표본을 사용하여 스펙트럼 분산에 대한 귀무분포를 구성한다.
• 관측된 두 네트워크 유형 간의 JS 분산이 0과 유의미하게 다를지 평가하기 위해 부트스트랩 기반 통계적 검정을 수행한다.
• 실제 관측된 네트워크에 가장 적합한 랜덤 그래프 모델(예: 스케일프리, 스몰월드)을 추론하기 위해 모델 선택 및 파rameter 추정 절차를 통합한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 표준 지표들이 실패하는 상황에서 스펙트럼 분포 분석은 ADHD 진단을 받은 어린이와 정상적으로 발달한 어린이의 뇌 네트워크 간의 위상적 차이를 탐지할 수 있는가?
• RQ2 에르되시-레니, 스케일프리, 또는 스몰월드 중 어떤 랜덤 그래프 모델이 다양한 종의 단백질-단백질 상호작용 네트워크를 가장 잘 묘사하는가?
• RQ3 두 네트워크 유형 간의 스펙트럼 분산은 통계적으로 유의미한가? 그리고 현실적인 생물학적 변동성 하에서 이는 견고하게 검증될 수 있는가?
• RQ4 그래프 스펙트럼 엔트로피는 생물학적 네트워크의 위상적 복잡성 또는 무작위성에 대한 신뢰할 수 있는 측정값이 될 수 있는가?
• RQ5 스펙트럼 분산 측정치는 전통적인 네트워크 지표(예: 클러스터링 계수, 평균 경로 길이)와 비교해 복잡한 네트워크 변화를 탐지하는 데 얼마나 효과적인가?

주요 결과

• 제안된 스펙트럼 분산 측정치는 표준 지표들이 이러한 차이를 탐지하지 못한 바이오메트릭적 네트워크 분석에서 ADHD 진단을 받은 어린이와 정상적으로 발달한 어린이의 뇌 네트워크 간의 위상적 차이를 성공적으로 식별했다.
• 다양한 종의 단백질-단백질 상호작용 네트워크는 스펙트럼 분석 및 모델 선택 절차를 통해 스케일프리 모델로 가장 잘 묘사되었다.
• 부트스트랩 기반 가설 검정은 제1종 오류 비율을 잘 통제하였으며, 귀무가설 하에서의 p-값 히스토GRAM은 균일 분포를 보여, 잘못된 양성 결과 통제가 올바르게 이루어졌음을 확인했다.
• 이 방법은 네트워크 생성 파라미터의 미세한 차이를 신뢰성 있게 탐지하는 데 높은 통계적 검정력을 보였다—예를 들어, 에르되시-레니 그래프의 간선 확률 차이 4%(p=0.50 대비 p=0.52)도 신뢰성 있게 탐지되었다.
• 생물학적 변동성이 존재하는 상황에서도 스펙트럼 엔트로피 및 분산 측정치는 전통적 지표보다 더 민감하게 네트워크 유형을 구분하는 데 성공했다.
• 스펙트럼 분포 간 제닝스-숄라 분산은 네트워크 집합을 비교하는 데 있어 견고하고 해석이 용이한 지표로 밝혀졌으며, 효과적인 모델 선택 및 가설 검증을 가능하게 했다.