[논문 리뷰] Disease Progression Timeline Estimation for Alzheimer's Disease using Discriminative Event Based Modeling

Vikram Venkatraghavan, Esther E. Bron외 2명|arXiv (Cornell University)|2018. 08. 10.

Dementia and Cognitive Impairment Research참고 문헌 17인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 횡단적 생물학적 지표 데이터를 사용하여 알츠하이머병 진행의 시계열을 추정하기 위해 분류 기반 이벤트 기반 모델링(DEBM) 프레임워크를 제안한다. 일반화된 말로스 모델과 새로운 확률적 켄달의 타우 거리 측정법을 활용해 개별 환자별 이벤트 순서를 모델링함으로써, DEBM는 이벤트 순서 추정 정확도를 향상시키고 상대적 이벤트 간 거리를 제공하여 안정적인 질병 진행 시계열을 구축함으로써, ADNI 및 합성 데이터에서 최신 기술 대비 뛰어난 환자 단계 분류 성능을 달성한다.

ABSTRACT

Alzheimer's Disease (AD) is characterized by a cascade of biomarkers becoming abnormal, the pathophysiology of which is very complex and largely unknown. Event-based modeling (EBM) is a data-driven technique to estimate the sequence in which biomarkers for a disease become abnormal based on cross-sectional data. It can help in understanding the dynamics of disease progression and facilitate early diagnosis and prognosis. In this work we propose a novel discriminative approach to EBM, which is shown to be more accurate than existing state-of-the-art EBM methods. The method first estimates for each subject an approximate ordering of events. Subsequently, the central ordering over all subjects is estimated by fitting a generalized Mallows model to these approximate subject-specific orderings. We also introduce the concept of relative distance between events which helps in creating a disease progression timeline. Subsequently, we propose a method to stage subjects by placing them on the estimated disease progression timeline. We evaluated the proposed method on Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) data and compared the results with existing state-of-the-art EBM methods. We also performed extensive experiments on synthetic data simulating the progression of Alzheimer's disease. The event orderings obtained on ADNI data seem plausible and are in agreement with the current understanding of progression of AD. The proposed patient staging algorithm performed consistently better than that of state-of-the-art EBM methods. Event orderings obtained in simulation experiments were more accurate than those of other EBM methods and the estimated disease progression timeline was observed to correlate with the timeline of actual disease progression. The results of these experiments are encouraging and suggest that discriminative EBM is a promising approach to disease progression modeling.

연구 동기 및 목표

• 기존 이벤트 기반 모델이 알츠하이머병 진행 모델링에서 질병 이질성과 확장성 문제를 다루는 데에 한계를 보이는 것을 해결하기 위해.
• 개별 환자 기반의 근사 순서에서 중심적인 이벤트 순서를 추론하는 분류 기반 접근법을 개발하여 정확도와 내성 강화를 도모하기 위해.
• 연속적인 질병 진행 시계열을 구성하기 위해 이벤트 간 상대적 거리를 도입하기 위해.
• 근접도 기반 배치를 통해 환자를 추정된 시계열에 배치함으로써 더 정확하고 해석 가능한 환자 단계 분류를 가능하게 하기 위해.
• 실제 ADNI 데이터와 합성 시뮬레이션을 통해 방법의 기술적 및 임상적 타당성을 검증하기 위해.

제안 방법

• 먼저, 최적화된 초기화와 군집화를 적용한 분류 기반 가우시안 혼합 모델을 사용하여 개별 환자 기반의 근사 이벤트 순서를 추정한다.
• 일반화된 말로스 모델을 활용해 환자 간 중심적인 이벤트 순서를 추론하며, 이 순서 간 이질성 측정을 위해 새로운 확률적 켄달의 타우 거리를 사용한다.
• 말로스 모델의 파라미터를 기반으로 이벤트 간 상대적 거리를 계산하여 연속적인 질병 진행 시계열을 생성한다.
• 신규 환자의 생물학적 지표 프로파일과 이벤트의 상대적 근접도를 활용해 시계열 상에 환자를 배치함으로써 환자 단계 분류를 수행한다.
• ADNI 기초 데이터와 알츠하이머병 진행을 시뮬레이션한 합성 데이터셋을 대상으로 부트스트래핑 및 교차 검증을 통해 프레임워크를 평가한다.
• 이 방법은 파이썬으로 구현되어 있으며, 공개 접근성과 재현 가능성을 위해 GPL 3.0 라이선스 하에 배포된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기존 최신 기술 대비 분류 기반 접근법이 알츠하이머병의 생물학적 지표 이벤트 순서 추정 정확도를 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 이벤트 간 상대적 거리 도입이 질병 진행 시계열의 해석 가능성과 임상적 유용성을 향상시키는가?
• RQ3 제안된 환자 단계 분류 방법이 이전 EBM 기반 접근법보다 더 잘 정상인지, MCI, 알츠하이머병 환자를 분리할 수 있는가?
• RQ4 약한 또는 노이즈가 많은 생물학적 지표가 존재할 경우 이 방법은 얼마나 강건한가? 높은 변동성 조건에서도 정확도를 유지하는가?
• RQ5 합성 시뮬레이션에서 추정된 시계열이 진짜 진행 시계열과 얼마나 관련이 깊은가?

주요 결과

• 제안된 DEBM 방법은 기존 EBM 방법 대비 합성 데이터에서 더 정확한 이벤트 순서를 달성하였으며, 진짜 진행 시계열과의 상관관계가 높았다.
• ADNI 데이터에서 이벤트 순서는 생물학적으로 타당했으며, 핵심질환(좌측 및 우측)이 가장 먼저 기능 장애를 보이는 생물학적 지표로 규명되었다.
• DEBM 기반 환자 단계 분류 알고리즘이 최신 기술 대비 정상인지, 알츠하이머병 환자를 더 효과적으로 분리하였다.
• MCI 변환자와 비변환자는 단계 분류 방법을 통해 잘 분리되었으며, 이는 위험군을 식별할 잠재적 가능성을 시사한다.
• 약한 생물학적 지표에 대해서도 방법은 강건성을 보였지만, 특히 초기 이벤트의 중심 추정에 대해 더 높은 불확실성이 발생하였다.
• DEBM 및 FEBM의 소스 코드는 공개되어 있어 재현성과 신경퇴행성 질환 연구 분야에서의 광범위한 채택을 가능하게 한다.