[논문 리뷰] Disease Trajectory Maps

Peter Schulam, Raman Arora|arXiv (Cornell University)|2016. 06. 29.

Time Series Analysis and Forecasting참고 문헌 32인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 전자 건강 기록에서 희박하고 비정규적으로 샘플링된 임상 시간 시리즈의 저차원이며 해석 가능한 표현을 학습하는 확률적 모델인 질병 궤적 맵(Disease Trajectory Map, DTM)을 소개한다. 이 모델은 대규모 데이터셋에 스케일링하기 위해 확률적 변분 추론을 사용하며, 경화증 데이터를 바탕으로 DTM가 학습한 임bedding은 생물학적으로 의미 있는 하위집단을 드러내고 핵심 임상 결과와 유의미하게 연관되며, LMM 및 FPCA 기준선보다 임상적으로 유의미한 궤적-결과 연관성을 더 잘 탐지함을 보여준다.

ABSTRACT

Medical researchers are coming to appreciate that many diseases are in fact complex, heterogeneous syndromes composed of subpopulations that express different variants of a related complication. Time series data extracted from individual electronic health records (EHR) offer an exciting new way to study subtle differences in the way these diseases progress over time. In this paper, we focus on answering two questions that can be asked using these databases of time series. First, we want to understand whether there are individuals with similar disease trajectories and whether there are a small number of degrees of freedom that account for differences in trajectories across the population. Second, we want to understand how important clinical outcomes are associated with disease trajectories. To answer these questions, we propose the Disease Trajectory Map (DTM), a novel probabilistic model that learns low-dimensional representations of sparse and irregularly sampled time series. We propose a stochastic variational inference algorithm for learning the DTM that allows the model to scale to large modern medical datasets. To demonstrate the DTM, we analyze data collected on patients with the complex autoimmune disease, scleroderma. We find that DTM learns meaningful representations of disease trajectories and that the representations are significantly associated with important clinical outcomes.

연구 동기 및 목표

• 전자 건강 기록에서의 임상 시간 시리즈를 사용하여 유사한 질병 진행 궤적을 보이는 환자들의 잠재적 하위집단을 식별하기 위해.
• 이질적인 인구집단에서 질병 궤적의 주요 변동 원인을 낮은 수의 잠재 차원이 포괄할 수 있는지 확인하기 위해.
• 학습된 궤적 표현과 조직 손상 또는 사망과 같은 임상적으로 중요한 결과 간의 연관성을 조사하기 위해.
• 비정규적으로 샘플링되고 희박한 생물의학적 시간 시리즈 데이터를 다룰 수 있는 확률적 모델을 개발하기 위해.
• 기존 방법(LMM, FPCA)을 능가하여 생물학적으로 의미 있고 임상적으로 관련 있는 궤적 패턴을 탐지하기 위해.

제안 방법

• DTM는 개별 임상 마커 궤적의 저차원(2D 또는 3D) 잠재 표현을 학습하는 확률적 모델이다.
• 각 환자의 궤적이 저차원 임베딩과 시간의 비선형 함수로부터 생성된다는 잠재변수 모델로 문제를 설정한다.
• 모델은 무작위 효과에 대한 왜곡된 가우시안 프로세스 사전분포를 사용하여 복잡하고 비선형적인 궤적 형태를 포착할 수 있다.
• 대규모 EHR 데이터셋(수천 명의 환자 포함)에 대한 추론을 스케일링하기 위해 확률적 변분 추론 알고리즘을 개발하였다.
• 일반화 성능를 보장하기 위해 10겹 교차검증을 통해 보류된 로그우도 추정을 사용하여 모델을 훈련시켰다.
• 표현과 임상 결과 간의 연관성은 커널 밀도 추정 기반의 가설 검정을 통해 테스트하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 복잡한 자가면역질환에서 동일한 질병 진행 궤적을 보이는 유의미한 생물학적 하위집단이 존재하는가?
• RQ2 낮은 차원의 잠재공간이 비정규적이고 희박한 임상 시간 시리즈 데이터의 주요 변동 원인을 포괄할 수 있는가?
• RQ3 특정 악성 임상 결과(예: 폐동맥고혈압, 조직 손상)를 보이는 환자들이 유의미하게 다른 궤적 표현을 보이는가?
• RQ4 DTM의 학습된 표현이 LMM 및 FPCA와 비교해 임상적으로 관련 있는 패턴을 탐지하는 데 얼마나 우수한가?
• RQ5 DTM는 질병 궤적 형태와 결과 간의 이전에 알려지지 않은 연관성을 드러낼 수 있는가?

주요 결과

• DTM는 기존 임상 결과와 일치하는 경화증 환자들의 명확한 하위집단을 드러내는 2D 및 3D 표현을 학습하였다.
• DTM는 LMM 및 FPCA와 유사한 일반화 성능를 보였으며, PFVC 마커에서 보류된 로그우도가 -13.25 ± 1.38이고, TSS 마커에서 -3.32 ± 0.06였다.
• DTM는 궤적 표현과 폐동맥고혈압(PAH) 사이에 통계적으로 유의미한 연관성을 탐지하였으며, p값은 0.002였고, FPCA 및 LMM에서는 이를 탐지하지 못했다.
• 간질성 폐질환의 경우, 세 모델 모두 귀무가설을 기각함(p < 0.001)하여 기대되는 연관성을 확인하였다.
• DTM는 독자적으로 TSS 궤적 표현과 궤양/괴사 간의 유의미한 연관성을 드러내었으며(p = 0.009), LMM 및 FPCA에서는 이를 놓쳤다.
• 섬유화 관련 위험 요인 존재 시, DTM의 표현은 라이브러리 모델보다 미오시티 및 폐동맥고혈압과의 연관성에 대해 더 강한 통계적 증거를 보였다.