[논문 리뷰] Distance-aware Molecule Graph Attention Network for Drug-Target Binding Affinity Prediction

Jingbo Zhou, Shuangli Li외 6명|arXiv (Cornell University)|2020. 12. 17.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 20인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 약물-표적 상호작용 그래프에서 공간적 및 위상적 정보를 통합하여 결합 친화도 예측 성능을 향상시키는 거리 인식 그래프 어텐션 네트워크인 S-MAN을 제안한다. 엣지 수준 및 노드 수준의 집합을 갖춘 계층적 어텐션 메커니즘을 도입함으로써 S-MAN은 PDBbind 데이터셋에서 최신 기술 수준의 성능을 달성하였으며, v.2016 데이터셋에서 기준 모델 대비 평균 10.9% 향상된 RMSE 감소를 기록하였다.

ABSTRACT

Accurately predicting the binding affinity between drugs and proteins is an essential step for computational drug discovery. Since graph neural networks (GNNs) have demonstrated remarkable success in various graph-related tasks, GNNs have been considered as a promising tool to improve the binding affinity prediction in recent years. However, most of the existing GNN architectures can only encode the topological graph structure of drugs and proteins without considering the relative spatial information among their atoms. Whereas, different from other graph datasets such as social networks and commonsense knowledge graphs, the relative spatial position and chemical bonds among atoms have significant impacts on the binding affinity. To this end, in this paper, we propose a diStance-aware Molecule graph Attention Network (S-MAN) tailored to drug-target binding affinity prediction. As a dedicated solution, we first propose a position encoding mechanism to integrate the topological structure and spatial position information into the constructed pocket-ligand graph. Moreover, we propose a novel edge-node hierarchical attentive aggregation structure which has edge-level aggregation and node-level aggregation. The hierarchical attentive aggregation can capture spatial dependencies among atoms, as well as fuse the position-enhanced information with the capability of discriminating multiple spatial relations among atoms. Finally, we conduct extensive experiments on two standard datasets to demonstrate the effectiveness of S-MAN.

연구 동기 및 목표

• 기존 GNN 모델이 약물-단백질 복합체 내 원자 간의 공간적 관계를 포착하는 데에 한계가 있음을 해결하기 위해.
• 분자의 3D 공간적 위치 정보를 분자의 그래프 위상과 융합하여 결합 친화도 예측 성능을 향상시키기 위해.
• 메시지 전파 과정에서 엣지 수준 및 노드 수준의 어텐션을 통해 공간적 의존성을 명시적으로 모델링하는 메시지 전파 메커니즘을 설계하기 위해.
• 약물 발견에서 흔히 나타나는 저데이터 환경에서 공간 인식 그래프 학습의 효과성을 입증하기 위해.
• 공간 정보가 위상 구조에 비해 모델 성능 향상에 기여하는지 검증하기 위해.

제안 방법

• 리간드와 단백질 원자를 하나의 이질적 그래프로 통합하여 공간적 및 위상적 엣지를 갖춘 공간 강화 흐름-리간드 그래프(SPoG)를 구축한다.
• 원자 간 상대적 공간 거리를 노드 및 엣지 특성에 통합하는 위치 인코딩 메커니즘을 도입한다.
• 두 단계로 구성된 계층적 어텐션 메커니즘을 활용한다: 엣지 수준 집합을 통해 공간 관계를 포착하고, 노드 수준 집합을 통해 공간적으로 풍부한 특징을 융합한다.
• 메시지 전파 과정에서 정보성 있는 공간적 및 위상적 이웃을 우선순위로 지정하기 위해 학습 가능한 어텐션 가중치를 사용한다.
• 다중 헤드 어텐션을 적용하여 표현 학습 능력을 향상시키고, 노이즈 또는 관련 없는 엣지에 대한 저항력을 유지한다.
• 원자 간 거리를 이산화하여 모델이 상대적 공간적 밀도에서 학습할 수 있도록 공간 버킷 전략을 활용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 분자의 그래프 표현에 3D 공간 정보를 통합하면 약물-표적 결합 친화도 예측 성능이 향상되는가?
• RQ2 계층적 엣지 수준 및 노드 수준의 어텐션 메커니즘이 공간 의존성을 모델링하는 데 있어 표준 GNN 집합 방식과 비교해 어떻게 성능을 냈는가?
• RQ3 공간적 위치 인코딩과 위상적 구조 중 어느 것이 결합 친화도 예측에 더 기여하는가?
• RQ4 모델 성능이 공간 버킷 수 및 네트워크 깊이와 같은 하이퍼파rameter에 얼마나 민감한가?
• RQ5 제안된 S-MAN 모델이 표준 DTA 벤치마크에서 기존의 GNN 및 CNN 기반 기준 모델보다 더 잘 일반화되는가?

주요 결과

• S-MAN은 PDBbind v.2016 및 v.2019 데이터셋 모두에서 최신 기술 수준의 성능을 달성하였으며, RMSE, MAE 및 피어슨 상관계수 모두에서 모든 기준 모델을 능가하였다.
• PDBbind v.2016 데이터셋에서 S-MAN은 최고의 기준 모델 대비 평균 10.9% 향상된 RMSE 감소를 기록하였다.
• 엣지 수준 집합을 제거할 경우 공간 어텐션을 제거한 것보다 성능 저하가 더 심각하여, 엣지 수준의 공간 모델링이 핵심적임을 입증하였다.
• 추론 실험 결과, 공간 정보 통합이 예측 정확도 향상에 크게 기여함을 확인하였으며, S-MAN-NoSpAttn는 공간 관계 식별 기능이 없어 S-MAN에 비해 성능이 열 劣하다.
• 최적의 성능은 2~4개의 공간 버킷에서 달성되며, 4개를 초과하면 노이즈로 인해 성능 저하가 발생한다.
• 모델 깊이에 민감함: 2층을 초과하면 성능 저하가 발생하여, 소규모 DTA 데이터셋에서 깊은 아키텍처에서 과적합이 발생함을 시사한다.