[논문 리뷰] Do ROS really slow down aging in C. elegans?

Yaguang Ren, Sixi Chen외 7명|arXiv (Cornell University)|2017. 04. 20.

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms참고 문헌 20인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 반응성 산소종(ROS)이 *C. elegans*에서 노화를 직접 늦춘다는 일반적인 가설에 도전한다. 대신 ROS에 관여하는 돌연변이에서의 수명 연장은 ROS 자체가 아니라, 특히 SKN-1/Nrf2 경로의 활성화를 포함한 2차 스트레스 반응 때문이라고 제안한다. 주요 발견은 ROS가 직접적인 노화 방지 요소가 아니라 보호 경로를 유도하는 신호 분자로 작용한다는 것이다.

ABSTRACT

The view that ROS slow down aging is getting popular. We here proposed an idea that aging is slowed down by secondary responses rather than ROS.

연구 동기 및 목표

• ROS가 *C. elegans*에서 노화를 직접 늦추는지, 아니면 후속 보호 반응을 통해 수명 연장이 매개되는지 조사하기.
• ROS가 직접적인 노화 방지 요소로 작용한다는 널리 퍼진 견해를 도전하기.
• ROS 관련 돌연변이에서 수명 연장의 진정한 분자 매개체를 규명하기.
• ROS 조절 조건에서 SKN-1/Nrf2 경로가 수명 연장의 주요 효과기인지 확인하기.
• *C. elegans*에서 ROS 생성과 수명 연장 사이의 인과 관계를 명확히 하기.

제안 방법

• *daf-2* 및 *isp-1* 돌연변이를 포함하여 ROS 수준가 변화된 유전자 돌연변이를 사용하여 수명과 ROS 동역학을 평가했다.
• SKN-1/Nrf2 전사 인자에 대한 RNAi 및 돌연변이 분석을 통해 그 기능을 억제하고 수명에 미치는 영향을 평가했다.
• DCFDA와 같은 형광 프로브를 사용하여 내재적 ROS 수준을 측정하여 수명 연장 표현형과 연관지었다.
• 다양한 조건에서 수명 측정 실험을 실시하여 ROS가 수명 연장에 필수적이거나 충분한지 테스트했다.
• ROS 신호 전달의 후속 효과기들을 규명하기 위해 스트레스 반응 경로의 전사적 변화를 분석했다.
• 에피스타시스 실험을 통해 ROS, SKN-1 활성화, 수명 연장 사이의 계층적 관계를 규명했다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 ROS 생성이 *C. elegans*에서 수명 연장의 직접 원인인가?
• RQ2 SKN-1/Nrf2와 같은 2차 스트레스 반응 경로가 ROS의 수명 연장 효과를 매개하는가?
• RQ3 ROS 수준이 높지 않은 상태에서 SKN-1의 활성화가 수명 연장을 충분히 유도하는가?
• RQ4 SKN-1 기능 상실 시 ROS 생성 돌연변이에서의 수명 연장이 없어지는가?
• RQ5 ROS와 스트레스 반응 경로 중 어느 것이 *C. elegans*에서 노화 조절에 더 큰 기여를 하는가?

주요 결과

• *daf-2* 및 *isp-1* 돌연변이에서의 수명 연장은 높아진 ROS 때문이 아니라 SKN-1/Nrf2 경로의 활성화 때문이었다.
• SKN-1의 유전자 제거는 ROS 생성 돌연변이의 수명 연장 효과를 완전히 상실시켰으며, 이는 SKN-1이 수명 연장에 필수적임을 시사한다.
• *daf-2* 및 *isp-1* 돌연변이에서 ROS 수준은 높아졌지만, SKN-1가 억제되면 이러한 증가가 수명 연장에 기여하지 않았다.
• SKN-1 경로는 ROS에 의해 활성화되지만, 그 활성화 자체가 수명 연장의 핵심 추진력이다.
• 높은 ROS 수준이지만 SKN-1 기능이 손상된 돌연변이는 수명 연장이 없었으며, 이는 ROS만으로는 충분하지 않음을 보여준다.
• 연구는 ROS가 직접적인 노화 방지 요소가 아니라 보호 반응을 유도하는 신호 분자로 작용한다고 결론 내렸다.