[논문 리뷰] Do theoretical physicists care about the protein-folding problem?

José Luis Benito Alonso, Gregory A. Chass외 3명|ArXiv.org|2004. 07. 15.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 3인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 수용성 효과와 다수의 분자간 힘—수소 결합, 비극성, 전기적 상호작용 등을 포함하여 물리적으로 기반을 두고 있는 단백질 접힘을 위한 세밀한 자유 에너지 함수를 제안한다. 간단화된 모델의 한계를 해결하고자 하며, 잘못된 접힘을 방지하기 위해 군집 모델의 반복적 개선을 강조한다. 이는 다학제적 협업과 표준화된 데이터베이스를 통해 생물학적으로 활성인 천연 구조를 정확하게 예측하기 위한 것이다.

ABSTRACT

The prediction of the biologically active native conformation of a protein is one of the fundamental challenges of structural biology. This problem remains yet unsolved mainly due to three factors: the partial knowledge of the effective free energy function that governs the folding process, the enormous size of the conformational space of a protein and, finally, the relatively small differences of energy between conformations, in particular, between the native one and the ones that make up the unfolded state. Herein, we recall the importance of taking into account, in a detailed manner, the many interactions involved in the protein folding problem (such as steric volume exclusion, Ramachandran forces, hydrogen bonds, weakly polar interactions, coulombic energy or hydrophobic attraction) and we propose a strategy to effectively construct a free energy function that, including the effects of the solvent, could be numerically tractable. It must be pointed out that, since the internal free energy function that is mainly described does not include the constraints of the native conformation, it could only help to reach the 'molten globule' state. We also discuss about the limits and the lacks from which suffer the simple models that we, physicists, love so much.

연구 동기 및 목표

• 단백질의 천연 구조를 예측하는 데 있어 구조생물학의 근본적인 문제인 지속적인 과제를 해결하기 위해.
• 단백질 접힘을 지배하는 핵심 물리적 힘—기하학적 장애, 수소 결합, 비극성, 전기적 상호작용, Ramachandran 제약 조건—을 식별하고 통합하기 위해.
• 용매 효과를 포함하고 공유 결합 제약 조건(예: 디설파이드 결합)을 고려하는 수치적으로 다룰 수 있는 자유 에너지 함수를 개발하기 위해.
• 구조적으로 타당해 보이지만 생물학적으로 비활성인 접힘을 유도할 수 있는 단순한 이론적 모델의 한계를 비판하기 위해.
• 중복되고 고립된 연구 노력 방지를 위해 다학제적 협업과 표준화된 데이터베이스를 주장하기 위해.

제안 방법

• 기하학적 체적 제약, Ramachandran 힘, 수소 결합, 약한 극성 상호작용, 쿠론 에너지, 비극성 효과를 체계적으로 포함하여 종합적인 자유 에너지 함수를 구성하기 위해.
• 용매 효과를 자유 에너지 모델에 명시적으로 통합하여 물이 천연 구조를 안정화시키는 역할를 반영하기 위해.
• 접힘 경로에 영향을 주고 천연 상태로의 직접 접근을 방해하는 공유 결합 제약 조건(예: 디설파이드 결합)을 고려하기 위해.
• 모델 펩타이드에 대한 양자화학적 및 계산 분자물리학 데이터를 활용하여 잔기별 매개변수를 정의하기 위해.
• 단순 모델의 반복적 개선을 통해 물리적 항목을 점진적으로 추가함으로써 과적합을 피하면서 정확도를 향상시키기 위해.
• 재현 가능성과 다학제적 호환성을 보장하기 위해 표준화된 펩타이드 구조 데이터베이스를 구축하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 용매 효과를 포함한 물리적으로 정확하고 수치적으로 다룰 수 있는 자유 에너지 함수를 어떻게 구성할 수 있는가?
• RQ2 수소 결합, 비극성, 전기적 상호작용과 같은 특정 분자간 힘은 천연 구조를 결정하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ3 단순한 이론적 모델은 구조적으로 타당한 접힘은 만들어낼 수 있지만 생물학적으로 활성인 천연 구조를 예측하지 못하는 이유는 무엇인가?
• RQ4 디설파이드 결합과 같은 공유 결합 제약 조건은 접힘 시뮬레이션에서 표준 자유 에너지 함수의 타당성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 과도한 개선이 이루어지지 않는 상태에 도달하기 전까지 진정한 물리적 기반에 가까이 다가가기 위해 군집 모델을 최적화하는 전략은 무엇인가?

주요 결과

• 세밀하게 조정된 물리적 상호작용이 없는 단순 모델로는 단백질의 천연 구조를 신뢰성 있게 예측할 수 없으며, 이러한 모델은 생물학적으로 비활성인 구조를 안정화시킬 수 있다.
• 용매 효과와 세부적인 분자간 힘—수소 결합, 비극성, 전기적 상호작용—을 포함하는 것이 예측 가능한 자유 에너지 함수를 구성하는 데 필수적이다.
• 천연 상태에서의 디설파이드 결합과 같은 공유 결합 제약 조건은 표준 자유 에너지 함수에 수정이 필요하며, 이는 페프트론 상태에서 천연 상태로의 직접 접근을 방해하기 때문이다.
• 반복적 개선을 통해 단순 모델을 진정한 접힘의 물리적 기반에 가깝게 다가가야 하지만, 더 이상의 개선이 미미한 수준에 도달하면 수익 감소 현상이 발생한다.
• 계산된 펩타이드 구조의 표준화된 데이터베이스와 분야 간 일관된 정의가 중복된 연구를 방지하고 재현 가능성을 확보하는 데 필수적이다.
• 아비 시노아 양자 계산과 실험 관측 사이의 격차는 일반적으로 생각하는 것보다 좁으며, 이론 물리학이 물리적 현실에 기반할 경우 단백질 접힘 문제 해결에 의미 있는 기여를 할 수 있음을 시사한다.