[논문 리뷰] Dr-COVID: Graph Neural Networks for SARS-CoV-2 Drug Repurposing

Siddhant Doshi, Sundeep Prabhakar Chepuri|arXiv (Cornell University)|2020. 12. 03.

COVID-19 diagnosis using AI참고 문헌 36인용 수 5

한 줄 요약

Dr-COVID는 이질적 그래프 학습 문제로 약물-질병 간 연결 예측을 공식화하여 SARS-CoV-2 약물 재편성에 기반한 그래프 신경망(GNN) 기반 모델을 제안한다. 이 모델은 약물, 질병, 유전자, 해부학적 구조를 포함하는 사다리꼴 네 층의 그래프를 구성하고, 노드 표현 학습을 위해 확장 가능한 SIGN 인코더를 사용하며, 링크 예측을 위해 이차 노름 스코어러를 활용한다. 이로 인해 대부분의 질병에서 알려진 치료제의 상위 15위 이내 순위를 기록했으며, 코로나19에 대해 150개의 후보 약물을 식별했고, 그 중 46개는 임상 시험 중이다.

ABSTRACT

The 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2) pandemic has resulted in more than a million deaths, high morbidities, and economic distress worldwide. There is an urgent need to identify medications that would treat and prevent novel diseases like the 2019 coronavirus disease (COVID-19). Drug repurposing is a promising strategy to discover new medical indications of the existing approved drugs due to several advantages in terms of the costs, safety factors, and quick results compared to new drug design and discovery. In this work, we explore computational data-driven methods for drug repurposing and propose a dedicated graph neural network (GNN) based drug repurposing model, called Dr-COVID. Although we analyze the predicted drugs in detail for COVID-19, the model is generic and can be used for any novel diseases. We construct a four-layered heterogeneous graph to model the complex interactions between drugs, diseases, genes, and anatomies. We pose drug repurposing as a link prediction problem. Specifically, we design an encoder based on the scalable inceptive graph neural network (SIGN) to generate embeddings for all the nodes in the four-layered graph and propose a quadratic norm scorer as a decoder to predict treatment for a disease. We provide a detailed analysis of the 150 potential drugs (such as Dexamethasone, Ivermectin) predicted by Dr-COVID for COVID-19 from different pharmacological classes (e.g., corticosteroids, antivirals, antiparasitic). Out of these 150 drugs, 46 drugs are currently in clinical trials. Dr-COVID is evaluated in terms of its prediction performance and its ability to rank the known treatment drugs for diseases as high as possible. For a majority of the diseases, Dr-COVID ranks the actual treatment drug in the top 15.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 팬데믹 기간 동안 빠른 치료제 발견이 급한 필요성을 충족하기 위해 계산 기반 약물 재편성을 활용하는 것.
• 기존 약물 개발 방식의 높은 비용, 장기적인 기간 및 실패 위험을 줄이기 위해 안전 프ofile이 알려진 승인된 약물을 재사용하는 것.
• 신규 질병에 대해 COVID-19 이외에도 일반화 가능한 데이터 기반 모델을 개발하여 효과적인 약물-질병 연관성을 예측하는 것.
• 기존 GNN 및 네트워크 근접성 방법보다 알려진 효과적인 약물의 순위를 높게 예측하는 것.
• 확장 가능하고 설명 가능하며 생물학적으로 타당한 프레임워크를 제공하여 이질적 생물학적 지식 그래프를 활용해 재편성 가능한 약물 후보를 식별하는 것.

제안 방법

• 약물, 질병, 유전자, 해부학적 구조를 통합한 사다리꼴 이질적 그래프를 구성하여 복잡한 생물학적 상호작용을 모델링한다.
• 약물 재편성을 그래프 내 약물과 질병 간의 링크 예측 문제로 간주한다.
• 이질적 그래프에서 저차원 노드 임베딩을 생성하기 위해 확장 가능한 인셉티브 그래프 신경망(SIGN) 인코더를 활용한다.
• 학습된 노드 표현을 바탕으로 약물이 질병을 치료할 가능성을 예측하기 위해 이차 노름 스코어러를 디코더로 사용한다.
• 마스크된 링크를 학습 및 평가에 사용하여 알려진 약물-질병 연관성에서 종합적으로 모델을 훈련한다.
• 평균 역수 순위 및 AUROC와 같은 순위 평가 지표를 사용하여 성능을 평가하며, GNN 변종 및 네트워크 근접성 기반 모델과 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 이질적 생물학적 자료를 사용하여 SARS-CoV-2와 같은 새로운 질병에 대해 그래프 신경망이 효과적으로 약물 재편성을 예측할 수 있는가?
• RQ2 Dr-COVID 모델은 다른 GNN 아키텍처 및 비딥러닝 방법과 비교해 알려진 치료제 약물의 순위를 어떻게 평가하는가?
• RQ3 다양한 해부학적 기원과 약물 치료법을 가진 질병 간에 모델이 얼마나 일반화되는가?
• RQ4 코로나19에 대해 상위 순위를 기록한 약물 후보의 생물학적 타당성과 임상적 관련성은 어떠한가?
• RQ5 모델은 알려진 치료 메커니즘과 일치하는 항바이러스제, 코르티코스테로이드, 단일클론 항체 등 다양한 약물 재편성을 식별할 수 있는가?

주요 결과

• Dr-COVID는 평가된 대부분의 질병에서 실제 치료제가 상위 15위 이내에 순위 매겨지며, 평균 역수 순위 및 AUROC에서 뛰어난 성능 기록.
• 코로나19의 경우 Dr-COVID는 150개의 잠재적 재편성 약물을 예측했으며, 그 중 46개는 현재 임상 시험 중이어서 현재 진행 중인 연구와 강한 일치를 보임.
• SAGE, GCN, GAT 등의 다른 GNN 변종 및 네트워크 근접성 방법보다 성능이 뛰어나며, SIGN 인코더가 가장 높은 순위 성능 기록.
• 백혈병의 경우 알려진 치료제인 아자시티딘은 17위에 순위 매겨졌고, 다른 종양 치료제인 하이드록시우레아와 메토트렉세이트는 상위 10위 내에 진입.
• 뇌염, 직장 종양, 피라미드병 등 다양한 질병에 대해 일반화 성능가 보이며, 특정 해부학적 부위나 약물 계열에 편향이 없음.
• 총 27개의 SARS-CoV-2 단백질을 포함함으로써 각 바이러스 표적에 대해 개별적인 약물 예측이 가능해져 생물학적 특이성 향상.