[논문 리뷰] DropLasso: A robust variant of Lasso for single cell RNA-seq data

Beyrem Khalfaoui, Jean‐Philippe Vert|arXiv (Cornell University)|2018. 02. 26.

Single-cell and spatial transcriptomics참고 문헌 31인용 수 3

한 줄 요약

DropLasso는 단일세포 RNA-Seq 데이터에 특화된 Lasso 회귀의 강건한 변종으로, 고도의 드롭아웃 노이즈를 처리하기 위해 드롭아웃 정규화를 통합한다. 이는 세포 주기 및 미토시스 경로와 같은 생물학적으로 관련성이 있는 유전자를 선택하여 분자 서명 식별을 향상시키며, 시뮬레이션 및 실제 scRNA-seq 데이터에서 엘라스틱 넷보다 우수한 성능을 보인다.

ABSTRACT

Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) is a fast growing approach to measure the genome-wide transcriptome of many individual cells in parallel, but results in noisy data with many dropout events. Existing methods to learn molecular signatures from bulk transcriptomic data may therefore not be adapted to scRNA-seq data, in order to automatically classify individual cells into predefined classes. We propose a new method called DropLasso to learn a molecular signature from scRNA-seq data. DropLasso extends the dropout regularisation technique, popular in neural network training, to esti- mate sparse linear models. It is well adapted to data corrupted by dropout noise, such as scRNA-seq data, and we clarify how it relates to elastic net regularisation. We provide promising results on simulated and real scRNA-seq data, suggesting that DropLasso may be better adapted than standard regularisa- tions to infer molecular signatures from scRNA-seq data.

연구 동기 및 목표

• 높은 드롭아웃 비율로 인해 표준 회귀 방법이 왜곡되는 단일세포 RNA-seq 데이터의 문제를 해결한다.
• 사전 정의된 세포 유형으로 세포를 분류하기 위한 희소 분자 서명을 학습하기 위한 지도 학습 방법을 개발한다.
• 초기에는 딥러닝에서 사용된 드롭아웃 정규화를, 노이즈가 많고 제로가 많은 scRNA-seq 데이터의 특징 선택에 적용한다.
• 데이터 특화된 노이즈 패턴을 고려하여 기존의 정규화 방법(예: 엘라스틱 넷)을 개선한다.
• 드롭아웃을 통한 데이터 증강을 활용하여 더 생물학적으로 해석 가능하고 강건한 유전자 서명을 가능하게 한다.

제안 방법

• 딥러닝에서의 드롭아웃 정규화를 선형 모델로 확장하여, 훈련 중 무작위 특징 마스킹을 적용해 드롭아웃 노이즈를 시뮬레이션한다.
• 손실 함수에 최적화 중 특징의 확률적 드롭아웃을 통합하여 DropLasso를 정규화된 회귀 문제로 공식화한다.
• 몬테카를로 샘플링을 사용해 드롭아웃 하에서의 기대 손실를 근사하고, 이로 인해 확률적 경사 하강법을 통한 최적화를 가능하게 한다.
• DropLasso를 엘라스틱 넷 정규화와 비교하여 이론적 유사성을 보여주되, 데이터에 의존적이고 노이즈를 인지하는 특성을 강조한다.
• scRNA-seq 프로파일에서 세포 유형 레이블을 예측할 수 있는 희소하고 해석 가능한 유전자 서명을 학습하기 위해 방법을 적용한다.
• scRNA-seq에서 드롭아웃의 유전자 발현 수준 의존성과 잘 맞는 드롭아웃 노이즈 패턴을 통합한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 초기 딥러닝에서 개발된 드롭아웃 정규화가 단일세포 RNA-seq 데이터의 특징 선택을 향상시키기 위해 효과적으로 적응될 수 있는가?
• RQ2 고도의 드롭아웃 조건 하에서 DropLasso는 엘라스틱 넷보다 생물학적으로 관련성이 있는 유전자 서명을 어떻게 더 잘 식별하는가?
• RQ3 드롭아웃 노이즈를 데이터 증강의 한 형태로 모델링하면, scRNA-seq에서 분자 서명 학습의 강건성과 정확도가 향상되는가?
• RQ4 DropLasso는 기존의 정규화 방법보다 알려진 기능적 유전자 집합(예: 세포 주기, 미토시스)을 더 효과적으로 복원할 수 있는가?
• RQ5 데이터에 의존적인 정규화가 scRNA-seq 응용에서 서명의 안정성과 생물학적 해석 가능성에 미치는 영향은 무엇인가?

주요 결과

• DropLasso는 기능적으로 관련성이 있는 유전자 식별에서 엘라스틱 넷을 능가했으며, '세포 분열'과 관련된 21개의 유전자를 선택한 데 반해 엘라스틱 넷은 10개만 선택했다.
• '세포 주기' 용어에 대해 DropLasso는 30개의 기능적으로 애너테이션된 유전자를 선택한 데 반해 엘라스틱 넷은 9개에 그쳤으며, 이는 더 뛰어난 기능적 일관성을 의미한다.
• 미토시스와 관련된 22개의 유전자를 DropLasso가 식별한 데 반해 엘라스틱 넷은 10개를 선택했으며, 이는 더 뛰어난 생물학적 의미 있는 서명 복원 능력을 뒷받침한다.
• 시뮬레이션 데이터에서 DropLasso는 고도의 드롭아웃 조건 하에서도 특징 선택의 안정성과 정확도가 향상됨을 보였다.
• 다양한 실제 scRNA-seq 데이터셋에서 일관된 성능을 보였으며, 서명은 알려진 생물학적 경로에 풍부하게 enrich되었다.
• DropLasso의 성능은 드롭아웃 노이즈의 구조를 더 잘 모델링하는 데이터에 의존적인 정규화 덕분으로 기인한다.