[논문 리뷰] Druse-Induced Morphology Evolution in Retinal Pigment Epithelium

Karina I. Mazzitello, Qing Zhang외 5명|arXiv (Cornell University)|2016. 09. 15.

Retinal Imaging and Analysis참고 문헌 2인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 인간 망막 pigment 상피(RPE) 평면 구조의 실험적 영상과 세포 기반의 계산 모델을 융합하여 연한 드루센이 RPE의 형태학적 변화를 유도하는 방식을 조사한다. Cellular Potts 모델을 사용하여 저자들은 이웃 세포가 수축하고 간격을 닫는 '지갑줄 메커니즘'이 드루센 유도 세포 사멸 후 RPE 복구를 충분히 설명할 수 있음을 보여주며, 시뮬레이션은 관측된 조직 변형을 정량적으로 재현하고 드루센이 직접 덮고 있는 세포 수보다 훨씬 더 많은 세포 사망을 유도함을 드러낸다.

ABSTRACT

The retinal pigment epithelium (RPE) is a key site of pathogenesis for many retina diseases. The formation of drusen in the retina is characteristic of retinal degeneration. We investigate morphological changes in the RPE in the presence of soft drusen using an integrated experimental and modeling approach. We collect RPE flat mount images from donated human eyes and develop 1) statistical tools to quantify the images and 2) a cell-based model to simulate the morphology evolution. We compare three different mechanisms of RPE repair evolution, cell apoptosis, cell fusion, and expansion, and Simulations of our RPE morphogenesis model quantitatively reproduce deformations of human RPE morphology due to drusen, suggesting that a purse-string mechanism is sufficient to explain how RPE heals cell loss caused by drusen-damage. We found that drusen beneath tissue promote cell death in a number that far exceeds the cell numbers covering the drusen. Tissue deformations are studied using area distributions, Voronoi domains and a texture tensor.

연구 동기 및 목표

• 연령 관련 황반변성(AMD)에서 드루센이 RPE 형태학에 미치는 영향를 이해하기 위해.
• 드루센 유도 RPE 세포 손실 이후 지배적인 세포 복구 메커니즘을 규명하기 위해.
• 드루센에 의해 유도된 RPE 조직 변형을 정량적으로 재현할 수 있는 계산 모델을 개발하기 위해.
• 초기 AMD의 진단 또는 예후 생물학적 표지자로 RPE 형태학이 활용될 수 있는지 평가하기 위해.

제안 방법

• AMD 환자의 기증된 눈으로부터 획득한 인간 RPE 평면 구조 영상의 형태학적 분석을 위한 데이터 확보.
• 면적 분포, Voronoi 도메인 분석, 텍스처 텐서를 활용하여 RPE 형태학을 정량화하기 위한 통계 도구 개발.
• 세포-세포 부착력, 코어티컬 긴장력, 면적 탄성을 고려한 Cellular Potts 모델을 사용한 세포 기반 모델 구현을 통한 RPE 형성 시뮬레이션.
• 드루센 유도 손상 상황에서 세포 사멸, 세포 융합, 확장의 세 가지 복구 메커니즘을 시뮬레이션.
• 모델링된 조직 변형을 실험 데이터와 비교하여 메커니즘의 정확도 평가.
• Voronoi 정규성 지수와 조직 힘의 이방성 등 정량적 지표를 활용한 모델 예측의 검증.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 연한 드루센은 인간 눈의 망막 pigment 상피(RPE)의 형태학에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 지갑줄 수축, 세포 융합, 세포 확장 중 어느 복구 메커니즘이 드루센 유도 RPE 세포 손실 후 조직 회복을 가장 잘 설명하는가?
• RQ3 드루센은 직접 덮고 있는 세포 수보다 얼마나 많은 세포 사망을 유도하는가?
• RQ4 드루센 크기와 병변에서의 거리에 따라 세포 크기 변화 및 이방성 등의 조직 수준의 변형은 어떻게 변화하는가?
• RQ5 물리적 원리에 기반한 계산 모델이 드루센에 의해 유도된 실험적 RPE 형태학적 변화를 정확히 재현할 수 있는가?

주요 결과

• 반지름 87 μm의 드루센은 약 150개의 RPE 세포 사망을 유도하며, 병변을 직접 덮고 있는 약 30개의 세포보다 훨씬 많아 간접 손상이 심각함을 시사한다.
• 반지름 40 μm의 드루센은 약 55개의 세포 사망을 유도하며, 다시 한번 직접 덮고 있는 세포 수를 초과한다.
• 이웃 세포가 간격을 수축하여 닫는 '지갑줄 메커니즘'이 세포 손실 후 RPE 복구를 충분히 설명할 수 있으며, 모의 실험에서 융합 및 확장 메커니즘보다 높은 정확도를 보였다.
• 드루센 근처의 세포 면적 분포는 정상 RPE 세포에 비해 크기가 유의미하게 증가하여 국소적 세포 사망으로 인한 기계적 스트레칭을 시사한다.
• Voronoi 도메인 정규성 지수와 텍스처 텐서 분석 결과, 드루센에서 멀어질수록 조직의 이방성이 감소하여 긴장력이 감소하고 더 규칙적인 배열이 됨을 보여주었다.
• 모델은 실험적 RPE 변형을 성공적으로 재현하였으며, 이는 RPE 형태학이 초기 AMD의 비침습적 진단 또는 예후 생물학적 표지자로 활용될 수 있음을 시사한다.