[논문 리뷰] Dual Role of Cell-Cell Adhesion In Tumor Suppression and Proliferation

Abdul N. Malmi-Kakkada, Xin Li외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 06. 26.

Cellular Mechanics and Interactions인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 최적의 세포-세포 부착력을 통해 세포 간 압력을 최소화하여 종양 구상체에서 최대의 증식을 가능하게 하는 압력-부착 피드백 루프를 제안한다. 이론적 모델을 사용하여, 중간 부착 강도에서 피크를 이룬 비단조화적인 증식을 입증하며, 접촉 억제와 기계적 조절의 성장 조절을 통합한다.

ABSTRACT

Abstract It is known that mechanical interactions couple a cell to its neighbors, enabling a feedback loop to regulate tissue growth. However, the interplay between cell-cell adhesion strength, local cell density and force fluctuations in regulating cell proliferation is poorly understood. Here, we show that variations in the tumor growth rates, which depend on the location of cells within tissue spheroids, are strongly influenced by cell-cell adhesion. As the strength of the cell-cell adhesion increases, intercellular pressure initially decreases, enabling dormant cells to more readily enter into a proliferative state. We identify an optimal cell-cell adhesion regime where pressure on a cell is a minimum, allowing for maximum proliferation. We use a theoretical model to validate this novel feedback mechanism coupling adhesion strength, local stress fluctuations and proliferation. Our results, predicting the existence of a non-monotonic proliferation behavior as a function of adhesion strength, are consistent with experimental results. Several experimental implications of the proposed role of cell-cell adhesion in proliferation are quantified, making our model predictions amenable to further experimental scrutiny. We show that the mechanism of contact inhibition of proliferation, based on a pressure-adhesion feedback loop, serves as a unifying mechanism to understand the role of cell-cell adhesion in proliferation.

연구 동기 및 목표

• 세포-세포 부착 강도, 국소 세포 밀도, 힘 변동이 조직 구상체 내 세포 증식을 공동으로 어떻게 조절하는지 이해하기.
• 부착 강도에서 증식으로 이르는 기계적 피드백 메커니즘을 규명하여 세포 간 압력과 연결하기.
• 부착 강도와 증식 속도 사이에 비단조화적인 관계를 예측하고, 실험 데이터와 비교 검증하기.
• 다세포 시스템에서 증식의 접촉 억제를 통합적인 기계적 설명으로 제공하기.

제안 방법

• 3차원 구상체 조직 환경에서 세포-세포 부착 강도, 국소 응력 변동, 기계적 압력 간의 이론적 모델 개발.
• 연속체 역학 원리를 사용하여 부착 강도와 국소 세포 밀도의 함수로 세포 간 압력을 정량화하기.
• 다양한 부착 조건에서 힘 변동과 그 증식 신호에 미치는 영향을 시뮬레이션하기.
• 압력을 최소화하고 증식을 극대화하는 최적의 부착 영역을 규명하기.
• 다양한 부착 조건에서의 구상체 내 증식 속도 실험 관찰 결과와 모델 예측값을 비교 검증하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 세포-세포 부착 강도는 종양 구상체에서 세포 간 압력과 증식에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 부착 강도와 증식 속도 사이의 관계는 무엇이며, 비단조화적인 행동을 보이는가?
• RQ3 압력-부착 피드백 루프는 다세포 조직에서 증식의 접촉 억제를 설명할 수 있는가?
• RQ4 증식을 최적화하는 기계적 조건는 무엇이며, 부착 강도와 국소 밀도에 따라 어떻게 달라지는가?

주요 결과

• 종양 구상체 내 증식 속도는 세포-세포 부착 강도에 대해 비단조화적인 의존성을 보이며, 중간 부착 수준에서 피크를 이룬다.
• 세포 간 압력은 부착 강도가 증가함에 따라 최적점까지 감소하고, 이후 다시 증가하며, 최소 압력에서 증식이 최대화됨과 상관관계를 보인다.
• 이론적 모델은 최적의 부착 강도에서 기계적 압력이 최소가 되며, 이는 세포 주기 재진입을 극대화함을 예측한다.
• 압력-부착 피드백 루프는 조직에서 증식의 접촉 억제를 통합적인 메커니즘으로 제공한다.
• 실험 데이터는 중간 부착 강도에서 증식 속도가 최대가 되는 모델의 예측를 지지하며, 피드백 메커니즘을 검증한다.