[논문 리뷰] Dynamic versus marginal structural models for estimating the effect of HAART on CD4 in observational studies : application to the Aquitaine Cohort study and the Swiss HIV Cohort Study

Mélanie Prague, Daniel Commenges외 5명|arXiv (Cornell University)|2015. 03. 30.

HIV Research and Treatment인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 관찰적 HIV 연구에서 HAART의 CD4 수치에 대한 영향을 추정하기 위해 동적 모델(LIMs 및 ODE-NLME)과 균형 구조 모델(MSM)을 비교한다. 동적 모델, 특히 ODE-NLME는 기계적 지식을 통합함으로써 통계적 검정력과 생물학적 타당성을 향상시키지만, LIMs는 복잡성과 성능 사이의 균형을 잘 유지한다.

ABSTRACT

Highly active antiretroviral therapy (HAART) has proved efficient in increasing CD4 counts in many randomized clinical trials. Because randomized trials have some limitations (e.g., short duration, highly selected subjects), it is interesting to assess it using observational studies. This is challenging because treatment is started preferentially in subjects with severe conditions, in particular in subjects with low CD4 counts. This general problem had been treated using Marginal Structural Models (MSM) relying on the counterfactual formulation. Another approach to causality is based on dynamical models. First, we present three discrete-time dynamic models based on linear increments (LIM): the simplest model is described by one difference equation for CD4 counts; the second has an equilibrium point; the third model is based on a system of two difference equations which allows jointly modeling CD4 counts and viral load. Then we consider continuous time models based on ordinary differential equations with random effects (ODE-NLME). These mechanistic models allow incorporating biological knowledge when available, which leads to increased power for detecting treatment effect. Inference in ODE-NLME models, however, is challenging from a numerical point of view, and requires specific methods and softwares. LIMs are a valuable intermediary option in terms of consistency, precision and complexity. The different approaches are compared in simulation and applied to HIV cohorts (the ANRS CO3 Aquitaine Cohort and the Swiss HIV Cohort Study).

연구 동기 및 목표

• 치료가 CD4 수치가 낮은 환자에게 선호적으로 제공되는 관찰적 HIV 연구에서의 혼란 요인을 다루기 위해.
• 생물학적 메커니즘을 통합한 동적 모델이 전통적인 균형 구조 모델(MSM)보다 인과 추론을 향상시키는지 평가하기 위해.
• HAART의 CD4 수치에 대한 영향을 추정하는 데 있어 이산시간 선형 증분 모델(LIMs)과 연속시간 ODE-NLME 모델의 성능을 비교하기 위해.
• 종단적 HIV 데이터의 인과 추론에서 모델 복잡성, 통계적 정밀도, 해석 가능성 사이의 트레이드오프를 평가하기 위해.
• 실제 코hort에서 모델를 적용하고 검증하기 위해: ANRS CO3 아퀴타인 코hort 및 스위스 HIV 코hort 연구.

제안 방법

• 이산시간 선형 증분 모델(LIMs) 세 가지를 제안함: CD4에 대한 하나의 차분 방정식을 가진 단변량 모델, 평형점이 있는 모델, CD4와 바이러스 부하를 함께 모델링하는 이변량 시스템.
• 생물학적 메커니즘을 인과 모델 구조에 통합하기 위해 비선형 혼합효과를 가진 연속시간 상미분 방정식 모델(ODE-NLME)을 도입함.
• CD4 수치에 기반한 치료 선택으로 인한 시간에 따라 변화하는 혼란 요인을 보정하기 위해 MSM에서 역확률가중법을 사용함.
• ODE-NLME 모델의 경우 수치적 통합과 가능성 기반 추론을 적용하며, 전용 계산 도구가 필요함.
• 모델들을 시뮬레이션 연구와 두 개의 대규모 HIV 코hort에 대한 실제 데이터 적용을 통해 비교함.
• 대체 가능한 프레임워크를 사용하여 인과 효과를 정의하고, 다양한 모델링 가정 하에서 식별 가능성 여부를 평가함.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 관찰적 HIV 연구에서 HAART의 CD4 수치에 대한 인과 효과를 추정할 때, 동적 모델(LIMs 및 ODE-NLME)은 균형 구조 모델(MSM)에 비해 어떻게 다른가?
• RQ2 생물학적 메커니즘을 통합함으로써 ODE-NLME 모델이 통계적 검정력과 추정 정밀도를 얼마나 향상시키는가?
• RQ3 LIMs와 ODE-NLME 모델을 사용할 때 모델 복잡성, 계산 가능성, 추정 정밀도 사이의 트레이드오프는 어떠한가?
• RQ4 LIMs가 MSM과 기계적 ODE-NLME 모델 사이의 중간 대안으로서 일관성과 효율성 측면에서 얼마나 잘 성과를 내는가?
• RQ5 실제 코hort에서 시간에 따라 변화하는 혼란 요인을 고려할 때, 이러한 다양한 모델링 접근법을 통해 HAART의 CD4 수치에 대한 추정 효과는 어떠한가?

주요 결과

• ODE-NLME 모델은 모델 구조에 생물학적 지식을 통합함으로써 HAART의 CD4 수치에 대한 영향을 탐지하는 데 더 높은 통계적 검정력을 보였다.
• LIMs는 모델 복잡성, 해석 가능성, 성능 사이의 균형을 잘 유지하여 MSM과 ODE-NLME의 실용적 대안이 되었다.
• 이변량 LIM은 CD4와 바이러스 부하를 함께 모델링함으로써 단변량 모델보다 모델 적합도와 추정 정밀도가 향상되었다.
• MSM는 효과적이었지만, 생물학적 메커니즘이 알려져 있고 이를 통합한 경우 동적 모델보다 효율성이 떨어졌다.
• 시뮬레이션 결과, 일부 데이터 생성 메커니즘 하에서 ODE-NLME 모델은 MSM 및 LIMs에 비해 더 낮은 평균제곱오차를 보였다.
• 아퀴타인 및 스위스 HIV 코호트 연구에서 모든 모델이 HAART가 CD4 수치에 긍정적인 영향을 미친다고 추정했지만, ODE-NLME는 가장 정밀한 추정치와 좁은 신뢰구간을 제공하였다.