[논문 리뷰] Dynamical compensation in biological systems as a particular case of structural non-identifiability

Alejandro F. Villaverde, Julio R. Banga|arXiv (Cornell University)|2017. 01. 10.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 4인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 생물학적 시스템에서의 역학적 보상(DC)이 구조적 비식별성(SI)의 특정 사례임을 제안하며, 시스템의 출력이 매개변수 변화에도 변하지 않을 때 DC가 발생하며, 이는 정확히 그 매개변수가 구조적으로 식별 불가능할 때 발생함을 보여준다. STRIKE-GOLDD와 같은 기호 분석 도구를 사용하여, 네 가지 생리 모델에서 이 상호관계를 확인하였으며, DC에 영향을 받는 매개변수들은 구조적으로 식별 불가능한 반면, DC가 없는 매개변수들은 식별 가능하다는 것을 보여주어, DC가 생물학적 내성보다는 모델 구조의 결함을 반영할 수 있음을 시사한다.

ABSTRACT

Dynamical compensation (DC) has been recently defined as the ability of a biological system to keep its output dynamics unchanged in the face of varying parameters. This concept is purported to describe a design principle that provides robustness to physiological circuits. Here we note the similitude between DC and Structural Identifiability (SI), and we argue that the former can be explained in terms of (lack of) the latter. We propose to exploit this fact by using currently existing tools for SI analysis to perform DC analysis. We demonstrate the feasibility of this approach with four physiological circuits, for which we confirm the correspondence between DC and lack of SI. We also warn that care should we taken when using an unidentifiable model to extract biological insight, since lack of SI can be the result of an inappropriate choice of model structure and therefore not necessarily a sign of biological robustness.

연구 동기 및 목표

• 생물학적 시스템에서의 역학적 보상(DC)과 구조적 식별성(SI) 간의 이론적 관계를 조사하기.
• DC가 구조적 비식별성의 특정 사례로 설명될 수 있는지 확인하기.
• 기존의 SI 분석 도구가 시뮬레이션 없이도 DC를 탐지하는 데 사용될 수 있는지 평가하기.
• 특히 열악한 모델 구조로 인해 발생하는 경우, 구조적 비식별성을 생물학적 내성의 증거로 오해하지 말 것에 대한 경고 제공하기.

제안 방법

• 저자들은 역학적 보상(DC)과 구조적 식별성(SI)의 수학적 정의를 비교하여, DC가 SI 실패의 특정 사례임을 보여준다.
• 차분 기하학적 접근을 통해 STRIKE-GOLDD 도구를 활용한 구조적 식별성 분석을 시행하였으며, 이 도구는 매개변수 값이 필요 없이 기호 계산을 수행한다.
• 모델 매개변수를 상수 상태 변수로 간주하여, 식별성 문제를 관측 가능성 문제로 재정의하는 방법을 사용한다.
• 이 분석은 Karin 등(2016)이 제시한 네 가지 ODE 기반 생리 모델에 적용되었으며, 호르몬 및 포도당-insulin 조절 회로를 포함한다.
• 기호 계산을 통해 DC를 보이는 매개변수가 구조적으로 식별 불가능하고, DC가 없는 매개변수들은 식별 가능하다는 것을 확인하였다.
• 수치 시뮬레이션 없이도 기반 모델 방정식의 기호 대수적 분석에 의존하여 결과를 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 생물학적 시스템에서의 역학적 보상은 수학적으로 구조적 비식별성의 특정 형태와 동일한가?
• RQ2 기존의 구조적 식별성 분석 도구를 사용하여 시스템 시뮬레이션 없이도 역학적 보상을 탐지할 수 있는가?
• RQ3 Karin 등이 연구한 네 생리 모델에서, 역학적 보상이 발생하는 매개변수에 대해 구조적 비식별성이 존재하는가?
• RQ4 모델에서의 구조적 비식별성은 생물학적 내성보다는 모델 구조의 결함을 나타낼 수 있는가?
• RQ5 역학적 보상의 맥락에서 구조적 식별성, 관측 가능성, 제어 가능성은 어떻게 상호 관련되어 있는가?

주요 결과

• 호르몬 회로(그림 1C)와 $ \beta $ IG 모델(그림 1D)의 매개변수 $ s $ 는 역학적 보상 존재와 일치하는 구조적 비식별성을 보인다.
• 반면, DC를 보이지 않는 정확한 적응 모델(그림 1A 및 1B)의 매개변수들은 구조적으로 식별 가능하다.
• $ \beta $ IG 모델의 매개변수 $ u_0 $ (내재 포도당 생성) 및 $ \gamma $ (인슐린 분해)는 구조적으로 식별 가능하며, 이는 이 매개변수들에 대해 DC가 존재하지 않는 것과 일치한다.
• STRIKE-GOLDD를 사용한 분석은 수치적 값이나 시뮬레이션 없이 기호적으로 수행되었으며, 결과의 강건성을 확인하였다.
• 이 연구는 역학적 보상이 매개변수가 출력에 영향을 전혀 주지 못하는 경우에 해당하며, 이는 수학적으로 구조적 비식별성과 정확히 동일하다고 확인하였다.
• 저자들은 구조적 비식별성이 생물학적 내성의 증거로 오해되어서는 안 되며, 오히려 열악한 모델 구조에서 기인할 수 있음을 경고한다.